[发明专利]脒类衍生物、及其制法和药物组合物与用途

说明书

本发明公开了一类脒类衍生物、及其制法和药物组合物与用途。具体而言，涉及通式I所示的脒类衍生物，其可药用盐，其立体异构体及其制备方法，含有一个或多个这化合物的组合物，和该类化合物在治疗与IDO1有关的疾病如癌症、感染性疾病、自身免疫性疾病方面的用途。

技术领域

本发明公开了一类脒类衍生物、及其制法和药物组合物与用途。具体而言，涉及通式I所示的脒类衍生物，其可药用盐，其立体异构体及其制备方法，含有一个或多个这化合物的组合物，和该类化合物在治疗与IDO1有关的疾病如癌症、感染性疾病、自身免疫性疾病方面的用途。

背景技术

随着对肿瘤免疫研究的深入，人们发现肿瘤微环境可以保护肿瘤细胞不被机体免疫系统识别和杀伤，肿瘤细胞的免疫逃逸在肿瘤发生、发展中扮演了非常重要的角色。2013年Science杂志将肿瘤免疫治疗列为十大突破之首，再次让免疫治疗成为肿瘤治疗领域的“焦点”。吲哚胺-2,3-双加氧酶1(indoleamine 2,3-dioxy-genase 1，IDO-1)是机体内天然存在的免疫调节酶，与同工酶吲哚胺-2,3-双加氧酶2(indoleamine 2,3-dioxygenase 2，IDO-2)、色氨酸-2,3-双加氧酶(tryptophan 2,3-dioxygenase，TDO)共同组成IDO家族。

人IDO-1由403个氨基酸残基组成，相对分子质量约42,000，其基因位于8号染色体，长约15kb，包括10个外显子和9个内含子，为单拷贝基因。IDO-1广泛分布于肝外组织，主要见于胸腺髓质和次级淋巴器官内，并散布于胎盘、附睾、眼前房及胃肠道黏膜等免疫豁免组织中。IDO-1在成纤维细胞、B细胞等多种细胞内均有表达，但是表达量最高的细胞为抗原提呈细胞，如树突细胞(DC)和巨噬细胞。

色氨酸是人体内含量最低的必需氨基酸，食物中摄取的色氨酸约1％转变成重要神经递质5-羟色胺，约95％进入犬尿氨酸(kynurenine,Kyn)代谢路径。IDO家族是kyn代谢路径限速酶，催化色氨酸代谢为烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamideadeninedinucleotide,NAD⁺)或彻底氧化产生能量。NAD⁺参与ATP生成及DNA修复等重要的细胞反应。细胞内NAD⁺水平对于维持细胞稳态、功能及存活具有关键作用。人星形胶质细胞内IDO介导的Kyn通路代谢产物NAD₊可保护细胞免受H₂O₂的氧化损伤。

IDO-1的生理学功能即是通过调节色氨酸及其代谢产物的浓度实现。如：色氨酸耗竭可抑制致死性免疫排斥反应的发生，抑制细菌、病毒及寄生虫生长，减少蛋白质及5-羟色胺的生物合成，抑制T细胞增殖分化。又如，代谢产生的免疫活性犬尿氨酸可促进免疫反应，维持免疫自稳等。

众多研究发现，IDO-1在多种肿瘤组织表现为组成性高表达。Brandacher等利用免疫组织化学检测方法，发现结肠癌中39.2％(56/143)患者伴有IDO-1高表达，这些患者在临床上往往表现为肝转移发生率高，预后差，5年生存率低。Pan等检测到35.5％(49/138)肝癌患者伴有IDO-1高表达，癌症转移率增加，生存期下降。Okamoto等借助生物芯片及免疫组织化学检测到70.8％(17/24)卵巢癌患者高表达IDO-1，临床治疗中表现为对铂类化合物耐药。此外，Nakamura、Mansfield等通过类似方法检测到IDO-1在急性髓性淋巴瘤、乳腺癌、黑色素瘤、胰腺癌、非小细胞肺癌、肾细胞癌、宫颈癌、子宫内膜癌及鼻咽癌等肿瘤中高表达，且在临床上伴有恶性程度高、侵袭性强、预后差、生存率低的不利指征。