[发明专利]一种肿瘤微环境响应性形变的纳米粒子复合物

说明书

本发明公开了一种肿瘤微环境响应性形变的纳米粒子复合物，由两亲性寡聚多肽药物结合物与β‑羧酸酰胺聚赖氨酸通过静电作用结合而成。两亲性寡聚多肽药物结合物为抗癌药物阿霉素与寡聚多肽KIGLFRWR通过化学键缩合的产物。本发明所述纳米粒子复合物可以被动靶向聚集于肿瘤部位，在肿瘤区域酸性pH条件下，聚赖氨酸上连接的β‑羧酸酰胺基团断裂，聚赖氨酸的电荷由负电荷变为正电荷，与带正电荷的两亲性寡聚多肽药物结合物相排斥，使纳米粒子复合物解离，随后两亲性寡聚多肽药物结合物可以进一步组装为长纤维，在肿瘤部位实现长时间滞留，缓慢释放药物阿霉素，实现高效抗癌的作用。

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种肿瘤微环境响应性形变的纳米粒子复合物，由两亲性寡聚多肽药物结合物与β-羧酸酰胺聚赖氨酸通过静电作用结合而成。

背景技术

癌症是全球第二大死因，2015年我国新发肿瘤病例达429万,占当年全球新发病例2145万的20％；同年全球肿瘤死亡病例达880万,其中我国肿瘤死亡病例高达281万,死亡率更是高居世界榜首。尽管在过去几十年中，人类在抗肿瘤治疗方面取得了不错的进展，但临床上常用于肿瘤治疗的细胞毒性化疗药物(如阿霉素等)仍存在靶向性差、肿瘤部位难以积聚等问题，不良反应和毒副作用都较为严重。如何改善其毒副作用，提高其体内药物动力学行为一直是人们研究的热点。

由药物、功能性多肽序列以及可降解连接键构成的多肽-药物结合物是改善药物理化性质的一种新型策略，其本身具有生物相容性高、易被生物降解、制备简单等优点。此外，通过对不同氨基酸构建而成的多肽进行序列设计，利用氢键作用、亲疏水作用、静电作用、π-π堆积等分子间作用力可调控其形成不同形貌，如纤维、管、胶束、凝胶等。在前期研究中发现，可自组装形成纳米纤维或凝胶的功能性多肽与具有抗肿瘤作用的化学药物通过共价偶联后形成的多肽-药物结合物可用于实体肿瘤的原位注射，并在肿瘤部位可实现长时间滞留，发挥长效缓释的效果。但纳米纤维和纳米凝胶在静脉注射时存在一定的风险，临床上难以用于静脉注射给药。

纳米粒子或胶束常可用于全身给药，由于肿瘤部位存在EPR效应，纳米粒子或胶束可以很好的透出毛细血管进入肿瘤细胞，但其在肿瘤部位的滞留时间远不如纳米纤维。为了进一步发展多肽-药物结合物在抗肿瘤静脉注射治疗方面的应用，如何使其既满足静脉注射给药的要求又具有长时间滞留能力是目前药物研发的重点所在。

发明内容

为克服现有技术下抗肿瘤药物存在的不足，本发明设计了一种肿瘤微环境响应性形变的纳米粒子复合物，与现有技术下的共价连接方式不同，本发明所述纳米粒子复合物的两亲性寡聚多肽药物结合物与β-羧酸酰胺聚赖氨酸通过静电作用结合而成。在肿瘤酸性pH条件下，纳米粒子复合物的β-羧酸酰胺基团的聚赖氨酸发生电荷翻转，在静电作用下纳米粒子复合物解离，释放出两亲性寡聚多肽药物结合物，其进一步组装为长纤维，起到肿瘤部位的长时间滞留以及抑制肿瘤转移的效果。

为实现以上目的，本发明采取的技术方案如下：

一种两亲性寡聚多肽药物结合物，其特征在于氨基酸序列如SEQ ID No：1所示的寡聚多肽与阿霉素通过化学键缩合而成。

所述的两亲性寡聚多肽药物结合物，优选化学键为酰胺键或酯键。

一个优选的技术方案，所述阿霉素分子结构中的氨基或羟基与所述的寡聚多肽C端的羧基形成酰胺键或酯键，或者将所述的寡聚多肽C端的羧基转化为酰胺基或酯基，将N端的氨基与二酸酐反应形成羧基后与阿霉素分子结构中的氨基或羟基形成酰胺键或酯键。所述二酸酐选自丙二酸酐、丁二酸酐、戊二酸酐或己二酸酐。

一个优选的技术方案，所述的两亲性寡聚多肽药物结合物为Dox-Suc-K(Fmoc)IGLFRWR，结构式如下：

本发明所述两亲性寡聚多肽药物结合物能够与β-羧酸酰胺聚赖氨酸通过静电作用组装形成纳米粒子，而在肿瘤弱酸性环境下条件下自组装形成纤维。