[发明专利]一种盐酸吗啉胍的合成方法及其应用

说明书

本发明涉及有机合成领域，具体涉及一种盐酸吗啉胍的合成方法，包括如下步骤：（1）成盐反应，向反应器中加入吗啉，搅拌，滴加浓盐酸开始成盐反应；待pH值为1～2时，停止滴加浓盐酸，反应结束，真空浓缩除水，制得吗啉盐酸盐；（2）加成反应，向吗啉盐酸盐中加入有机溶剂S1和双氰胺，开始加成反应；结束后降至室温，搅拌，抽滤，滤饼用有机溶剂S2洗涤，干燥后制得盐酸吗啉胍粗品；（3）精制，将盐酸吗啉胍粗品用乙醇重结晶，制得盐酸吗啉胍精品。本发明所用溶剂是GB 2760允许使用的食用香料，该溶剂的沸点是最佳反应温度，且在该温度下反应物都溶解于该溶剂，为均相反应，而反应产物不溶于溶剂，直接过滤得到产物粗品，后处理简单。

技术领域

本发明涉及化工有机合成领域，具体涉及一种盐酸吗啉胍的合成方法及其应用。

背景技术

吗啉脒胍，又称吗啉胍，俗称“病毒灵”，作为一种抗病毒化学原料药，能够抑制细胞内某些病毒的繁殖。作为药物时该化合物通常以盐酸吗啉脒胍（C₆H₁₃N₅O·HCl）的形式生产，能够通过抑制细胞内某些病毒的DNA和RNA聚合酶的合成，来抑制病毒的繁殖，对包括甲型H1N1流感、流感病毒、副流感病毒、冠状病毒、等均有抑制作用。也可用于畜牧水产及农药行业，七十年代，德国首先将盐酸吗啉脒胍用作植物杀虫剂，研究表明化合物的活性高低与添加的农药和植物生长调节激素有关。随着社会及科技的不断发展，盐酸吗啉脒胍的用途越来越广泛，需求量也越来越大。因此，有必要对其合成进行研究。

目前，盐酸吗啉胍合成的主要工艺路线有以下三种：

（1）溶剂合成法，通常采用吗啉盐酸盐和双氰胺在不同溶剂（甲苯，二甲苯，四氢呋喃）下反应，直接获得盐酸吗啉胍（Feichtinger R, Heather CE, Sings L, et al. Journalof Org. Chem. [J]. 1998, 63: 3804-3805.）。该方法的缺点是，甲苯、二甲苯和四氢呋喃均为有毒性溶剂，对环境不友好；另外，双氰胺几乎不溶于甲苯和二甲苯，与溶剂是两相，不容易反应，收率不太高。

（2）熔融反应法，以吗啉和盐酸为原料合成吗啉盐酸盐，使其与双氰胺在熔融状态下反应制得盐酸吗啉脒胍（方文彦. 吗啉脒胍盐酸盐生产工艺的对比及改进[J]. 化学工程师, 2006. 2(125): 51-54.）。该方法虽然省去了溶剂和溶剂回收的步骤，缩短了工艺路线和反应时间，但由于在熔融状态下反应，物料对搅拌的阻力较大，反应剧烈放热，对控制反应温度技术要求较高，不便于控制。

（3）脒基硫脲工艺，利用双氧水在钼酸钠存在条件下氧化脒基硫脲后与吗啉盐酸盐反应直接获得盐酸吗啉胍。该方法由于双氧水氧化放热量大，且收率低，所以难以工业化应用。

因此，需要提供一种反应易于控制且后处理简单的盐酸吗啉胍的合成方法。

发明内容

（一）解决的技术问题

针对现有技术的不足，本发明提供了一种盐酸吗啉胍的合成方法及其应用，使得收率高，且能够实现工业化生产。

（二）技术方案

为实现以上目的，本发明通过以下技术方案予以实现：

一种盐酸吗啉胍的合成方法，包括如下步骤：

（1）成盐反应，向反应器中加入吗啉，开启搅拌并使温度在40℃以下，向反应器中滴加浓盐酸开始成盐反应；待pH值为1～2时，停止滴加浓盐酸，反应结束，然后真空浓缩除水，制得含水率在5%以下的吗啉盐酸盐；

（2）加成反应，向上述吗啉盐酸盐中依次加入有机溶剂S1和双氰胺，将温度升高至120℃～150℃开始加成反应；反应结束后降至室温，搅拌0.5h，抽滤，滤饼用有机溶剂S2洗涤，干燥后制得盐酸吗啉胍粗品；