[发明专利]小粒径抗肿瘤纳米药物体系及其制备方法

说明书

本发明涉及纳米药物领域，具体公开一种小粒径抗肿瘤纳米药物体系及其制备方法。制备方法为：(1)合成乳糖‑阿霉素(Lac‑DOX)，并分离提纯；(2)溶液制备：将Lac‑DOX和DSF分别溶于甲醇溶液中；(3)薄膜制备：将上述溶液混合，涡旋均匀，除去溶剂，形成薄膜；(4)药物自组装：在薄膜容器中加入水溶液，保温孵育自组装形成纳米药物。本实验制备的DSF@L‑D纳米胶束，粒径均一、表面带负电，稳定性好。CCK‑8实验证明DSF@L‑D纳米胶束对MCF‑7/ADR细胞的增殖具有较好的抑制作用。且该纳米胶束的制备方法简单易行、重现性好。

技术领域

本发明涉及纳米药物制剂技术领域，具体涉及一种小粒径抗肿瘤纳米药物体系及其制备方法，所述抗肿瘤纳米药物体系稳定性好，可用于逆转化疗中产生的肿瘤多药耐药性。

背景技术

纳米药物的递送系统的载体主要有聚合物纳米胶束、脂质体、树枝状大分子、超支化聚合物、无机纳米粒子等。这些载体材料常常积累在网状内皮系统(RES)，这样对肝功能和胆汁的排泄具有严重影响，从而会对人体具有潜在的长期毒性(Longmire,Nanomedicine,2008,3(5):703-717.)。本发明设计一种新型的纳米载药传递系统，即“零载体”纳米化药物自输送体系。将亲水性的乳糖与疏水性的化疗药阿霉素通过pH酸性敏感的酰腙键连接成两亲性小分子，基于两亲性特性，Lac-DOX在水溶液中自组装成纳米胶束。

肿瘤多药耐药性(MDR)是目前临床上化疗失败的主要原因之一，约90％以上接受化疗的肿瘤患者的死亡与肿瘤细胞MDR有关(Ullah M F,Asian Pac J Cancer Prev,2008,9(1):1-6.)。在这些耐药机制中，多药耐药性主要诱因是由于P-gp的过表达引起的(Clarke D M,Journal of Biological Chemistry,2013,288(28):20326-20333.)。因此，克服多药耐药性主要是通过抑制P-gp的行为。

戒酒硫(DSF)作为一种戒酒药物已在临床应用将近60年，近两年发现戒酒硫(DSF)可以主动靶向肿瘤组织抑制肿瘤生长(Zdenek Skrott,Nature,2017,552(7684).)，还可以抑制P-gp糖蛋白等多种外排泵的活性，从而逆转肿瘤的耐药性(Duan X,ACS Nano, 2013,7(7):5858-5869.)，因此可以将其应用于逆转肿瘤耐药性的研究中。

但是戒酒硫(DSF)的水溶性很差，给药时需要助溶剂(如DMSO)或者表面活性剂，这些助溶剂对肝脏和肾脏都会产生一定的损伤；目前戒酒硫(DSF)主要是通过纳米载体(脂质体、两亲性聚合物等)包载制成纳米制剂，从而提高了药物在体内的循环时间和生物利用率。但是这些载体材料没有治疗的作用，只是一种运输工具，因此这些载体在体内的降解过程中产生代谢物，并常常累积在网状内皮系统(RES)，这样对肝功能和胆汁的排泄具有严重影响，从而对人体产生短期或长期的潜在毒性 (Landesman-Milo D,Journal ofControlled Release,2012,161(2):600-608.)。

耐药性肿瘤一般其结构较致密，常规药物很难渗透到肿瘤内部，为低渗透性肿瘤，该类肿瘤一直是癌症治疗的难题。大约有90％以上化疗患者的死亡与肿瘤细胞的多药耐药性有关。胰腺癌、膀胱癌和多数耐药性肿瘤等致密性肿瘤一直是癌症治疗的难题。常规的纳米抗肿瘤药物因为粒径过大(一般大于100nm)和生物相容性差等原因，无法在具有低渗透结构的耐药性肿瘤中致密瘤中富集，因此疗效较差。Cabral等设计了 30nm、50nm、70nm、100nm等四种不同粒径的聚合物纳米胶束，并证明小于50nm 的纳米颗粒具有更好的肿瘤穿透能力与疗效(Cabral,Nature Nanotechnology,2011, 6(12):815-823.)。因此需要设计一种10～50nm的小粒径纳米颗粒用于致密瘤的研究中。

发明内容