[发明专利]曲索芬头孢曲松钠化合物药物制剂及治疗盆腔炎的新适应症

权利要求书

1.一种头孢曲松钠的制备方法，其特征在于，有效组分头孢曲松钠（C₁₈H₁₆N₈Na₂O₇S₃·3.5H₂O）的质量含量大于98.00%；

其特征在于，头孢曲松钠中还包括，

杂质A，，其质量含量不高于0.2%；

杂质B，，其质量含量不高于0.2%；

杂质C，杂质C为AE-活性的E型反式异构体，其质量含量不高于0.2%；

该头孢曲松钠由包括以下步骤的方法制得：

步骤1），将7-氨基头孢烷酸（7-ACA）分散在反应溶剂中，加入2,5-二氢-6-羟基-2-甲基-3-巯基-5-氧-1,2,4-三嗪（TTZ），在助催化剂和催化剂作用下，合成化合物7-ACT（7-氨基-3-[（2,5-二氢-6-羟基-2-甲基-5-氧代-1,2,4-三嗪-3-巯基）甲基]-3-头孢-4-羧酸），并进行7-ACT的分离；

所述助催化剂为有机碱，选自N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、二乙胺、二乙醇胺、吡啶中的一种或多种；

所述催化剂为TiCl₄-钛酸四丁酯组合物，其中，TiCl₄和钛酸四丁酯的摩尔比为1：（0.1~0.2）；

所述反应溶剂为二氯甲烷；

步骤2），7-ACT与AE-活性酯（2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-（甲氧亚氨基）乙酸硫代苯并噻唑酯）反应，反应完成后加入成盐剂，分离得到头孢曲松钠粗品；

步骤2）包括以下子步骤：

子步骤2-1），将7-ACT、AE-活性酯溶于反应溶剂中，降温并控制温度为20℃以下，滴加加入三乙胺和吡啶的组合物，保温反应2 h ~4h；

子步骤2-2），反应完成后，加入成盐剂，升温至20℃~30℃，加入析晶溶剂，滴加完毕后降温至10℃以下，搅拌，析晶，抽滤，干燥，得到头孢曲松钠粗品；

所述步骤2采取避光操作；

步骤3），对头孢曲松钠粗品进行纯化，得到高纯度头孢曲松钠水合物；

所述纯化包括重结晶步骤，重结晶采用梯度降温析晶方法，步骤如下：

第一阶段：降温至10~15℃，先加入1/3~1/2的析晶溶剂，搅拌速率为80~100转/分钟，滴加时间为1.5~2.5h；

第二阶段：再降温至10℃以下，引入超声诱发析晶，再次滴加剩余的析晶溶剂，滴加时间为1.5~2.5h；在此过程中，超声30~40min后停止，然后启动搅拌，搅拌速率为80~100转/分钟；

第三阶段：停止搅拌，养晶2.5~3.5h；

析晶溶剂的总体积与头孢曲松钠粗品的质量之比为（4~5）:1。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤1）中，7-ACA和TTZ反应完全后，通过以下操作得到7-ACT：向反应体系中滴加5%~10%碳酸氢钠水溶液，调节pH至7~8，分液，获得的水相用酸剂调节pH至2~3，降温至5℃以下，析出晶体，抽滤，干燥，得到7-ACT；

用酸剂调节pH前，分液后的水相采用反应溶剂进行一次或两次萃取。