[发明专利]NLRP3炎症小体抑制剂及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及一类含一个或多个取代基的1,2,3,5,6,7六氢对称引达省类化合物、其药剂学上可接受的盐、酯或水合物，其制备方法，包含该化合物的药物组合物及其作为新型NLRP3炎症小体抑制剂在制备预防和/或治疗与NLRP3炎症小体相关疾病的药物中的应用。

技术领域

本发明涉及药物学领域，尤其涉及一种NLRP3炎症小体抑制剂及其制备方法和应用。

背景技术

固有免疫是机体的第一道屏障，对外来病原体有清除作用，可以引导机体产生有效的适应性免疫应答。固有免疫细胞表面的模式识别受体(PRR)与病原生物表面的病原体相关分子模式(PAMP)的相互识别和作用是启动固有免疫的关键。NLR是胞浆型PRR家族中的重要成员，是细胞内的感应分子，在固有免疫中发挥独特的功能。其中，NLRP是NLP中最大的亚家族，共有14个家族成员，具有特征的PYD效应结构域。

NLRP3炎症小体是一种多蛋白复合物，由固有免疫受体NLRP3，街头蛋白ASC和Caspase-1组成，是目前研究最多的炎症小体。NLRP3炎症小体通过引发和激活两阶段来产生抗炎作用。第一阶段引发阶段，TLR配体诱导NF-kB介导NLRP3的前体和IL-1β前体在细胞核内进行转录。第二阶段为激活阶段，需要ATP，尼日利亚菌素，尿酸晶体，β淀粉样纤维等第二信使触发促炎反应，使NLRP3的前体激活，之后传感器蛋白寡聚化。然后招募衔接蛋白ASC与Caspase-1前体结合成炎症小体，炎症小体的组装后导致Caspase-1前体的切割和活化，一方面诱导促炎因子IL-1β的成熟和分泌，另一方面导致细胞程序性死亡。

当NLRP3炎性小体功能异常时，将引发或促进多种人类重大疾病的发生与发展。NLRP3自身基因突变常与一系列遗传性自身炎症性疾病相关,这些疾病统称为cryopyrin相关周期性综合症(CAPS)。常见的三种CAPS按发病严重程度由低到高分别为家族性寒冷自身炎症性综合症(FCAS)、Muckle-Wells综合症(MWS)和新生儿多系统炎症性疾病(NO-MID)。而当NLRP3炎症小体被各种代谢产物(包括高血糖、饱和脂肪酸、胆固醇结晶、尿酸结晶、β-淀粉样蛋白等)异常激活时，可能会在2型糖尿病、动脉粥样硬化、痛风、神经退行性疾病、多发性硬化症等疾病的发生中起重要作用。

至今虽然没有一个NLRP3抑制剂进入临床研究，然而已有多个小分子被报道可有效地抑制NLRP3炎症小体活化，例如MCC950、Parthenolide、BAY11-7082、INF39、CY-09等。

其中，MCC950高效抑制IL-1β的释放并不阻断TNF-a，IC₅₀为7.5nM，具有优异的药代动力学特性，是可口服的NLRP3炎症小体强效抑制剂。在多个NLRP3相关疾病的体内小鼠模型中，如多发性硬化症、冷炎素相关周期性综合征、帕金森氏症和阿尔兹海默症等，MCC950均表现出显著的活性，显示了良好的开发前景。

然而已有的文献报道对于MCC950具体作用机制阐述不明，该物质是否存在潜在的脱靶效应还不明确。虽然已有文献报道，MCC950在体外人类肝微粒体的作用下，会发生氧化反应产生主要的代谢产物I，然而基于人体内的复杂代谢环境，利用现有文献推测，呋喃环和氨基磺酰脲连接片段可能在体内经CYP450酶系代谢分别产生活性中间体II和III(如图1所示)。中间体II可与体内的关键氨基酸残基发生1,2-加成或1,4-加成，从而与生物大分子形成轭合物；异氰酸酯III也可与生物大分子如谷胱甘肽形成轭合物；进而产生一系列的代谢物，从而导致药物分子代谢失活，甚至肝毒性，可能导致安全隐患。

发明内容

为解决上述技术问题，本发明的目的是提供一种NLRP3炎症小体抑制剂及其制备方法和应用，该NLRP3炎症小体抑制剂为含一个或多个取代基的1,2,3,5,6,7六氢对称引达省类化合物或其衍生物。

本发明的第一个目的是提供一种如式(1)所示的1,2,3,5,6,7六氢对称引达省类化合物、其药剂学上可接受的盐、酯或水合物：