[发明专利]壳寡糖保护和治疗药物性肝损伤的用途

说明书

本发明公开了一种分子量≤1000的壳寡糖(COST)的用途，用于制备保护和治疗药物性肝损伤的组合物。尤其用于制备保护和治疗对乙酰氨基酚所致肝损伤的组合物。及一种保护和治疗药物性肝损伤的方法，包括：给予肝损伤对象有效量的COST。试验证实COST调节对乙酰氨基酚诱导的肝功能生化指标的异常，显著降低对乙酰氨基酚诱导的小鼠血清中ALT、AST的异常升高；改善对乙酰氨基酚诱导的肝组织损伤；提高对乙酰氨基酚诱导肝损伤的肝组织中解毒剂谷胱甘肽(GSH)含量；提高对乙酰氨基酚诱导的氧化性损伤肝脏的抗氧化能力；降低对乙酰氨基酚诱导的肝氧化性损伤中丙二醛(MDA)含量。有望开发应用于临床治疗药物引起的肝损伤、为病人提供了更好的选择。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，具体涉及分子量≤1000的壳寡糖在保护和治疗药物性肝损伤中的医药用途。

背景技术

药物性肝损伤(drug-induced liver injury，DILI)是指人体暴露于常规剂量或高剂量药物后，因药物本身或其代谢产物对肝脏的直接毒性，或人体对药物或其代谢产物产生过敏或代谢特异质反应而导致的肝脏损伤。对乙酰氨基酚(APAP)是一种临床广泛使用的镇痛药，在治疗剂量(<4g/d)下，APAP可引起短暂的血清氨基转移酶升高，特别是在营养不良、肝功能不全、酗酒或服用某些CYP450诱导药物的人群中，当服用过量时(成人大于4g/d，未成年人大于50-75mg/kg·d)，都可能发生严重的肝损伤，甚至急性肝功能衰竭(Acuteliver failure，ALF)。据估计，在欧美国家每年约有2000人经历ALF，其中近50％是由APAP引起的药物性肝损伤。61％的病例似乎是使用中位剂量(34g/3d)引起的。研究人员发现，中国的药物性肝损伤的年发生率高达23.80/10万人。其中，急性药物性肝损伤占比为87％，13％的患者为慢性药物性肝损伤。在引发肝损伤的药物中，中国排名第一的药物类别为各类保健品和传统中药，占比高达26.81％，其次为抗结核药，占比为21.99％，由APAP引起的肝损伤虽然只占所有DILI的3.8％，但是占所有止痛药和抗炎药引发的DILI的50.8％。国内在应用止痛和抗炎方面依旧主要面临着对乙酰氨基酚带来的肝损伤，形势严峻。

血液中的大多数APAP在肝脏中通过UDP-葡糖醛酸基转移酶(UGT)和磺基转移酶(SULT)作用使其与葡糖醛酸和硫酸盐结合，形成共轭代谢物以及少量已经羟基化和脱乙酰化的代谢物在尿液中排出。在正常情况下，约5-9％的APAP通过不同的途径经历肝脏代谢，即细胞色素P450酶(CYP450)，主要是CYP2E1和较小程度的CYP1A2，CYP2A6和CYP3A4代谢，形成高活性的毒性中间代谢产物N-乙酰基-对苯醌亚胺(NAPQI)。然后，谷胱甘肽(GSH)的巯基将NAPQI转化为在尿液中排泄的无害代谢物。然而，当APAP过量后II期代谢酶饱和时，过量的NAPQI耗尽GSH，导致NAPQI与细胞蛋白中巯基的共价结合，特别是线粒体蛋白。这导致线粒体氧化应激和功能障碍，最终导致肝细胞坏死。NAPQI还干扰线粒体电子传递链(ETC)的复杂的复合物I和II，导致电子从ETC泄漏与氧结合，从而形成大量超氧自由基(过氧化氢H2O2和过氧硝酸盐ONOO-)等活性氧(ROS)和活性氮(RNS)，导致氧化应激和蛋白质硝基化，进而产生细胞毒性。

乙酰半胱氨酸(N-acetylcysteine,NAC)是2011年被FDA批准用于治疗对乙酰氨基酚引起的固有型DILI的唯一解毒药物。然而，乙酰半胱氨酸的半衰期短，仅早期治疗有效，，主要不良反应为皮瘆、恶心、呕吐、发热，其治疗效果并不理想，另一个主要原因是在于对乙酰氨基酚引起肝损伤的机理十分复杂。鉴于此，研究开发具有良好治疗作用的药物性肝损伤药物是非常迫切而必要的。