[发明专利]一种筛选致病性变异的方法和系统

说明书

本发明涉及一种筛选致病性变异的方法，包括以下步骤：(1)读取测序数据，并获得遗传变异信息；(2)变异注释：用Annovar和选自genomAD、HGMD、Clinvar、dbSNP、HGNC的数据库对遗传变异信息进行注释，获得变异注释文件；(3)变异筛选：基于人群频率和是否有致病性数据支持从变异注释文件中筛选致病性变异。本发明还涉及用于筛选致病性变异的系统和设备。

技术领域

本发明涉及测序数据分析的技术领域。具体地，本发明涉及一种筛选致病性变异的方法以及实施该方法的系统。

背景技术

在循症医学迈向精准医学的时代背景下,基因组测序技术是实现复杂疾病预警、预防、早诊和提高疗效的一种重要手段。随着测序时间和成本的下降,高通量测序数据将面临爆发式增长。但是，基因组测序数据的解读，仍然面临着诸多挑战。如何快速、准确的发现基因组数据中的致病性变异，以及如何系统、全面地服务于临床疾病的诊断是亟待解决的问题。

通常，需要使用一系列分析软件,例如质量控制软件(FastQC、Trimmomatic等)、序列比对软件(BWA、Bowtie、SOAP等)、变异判读软件(GATK、Samtools等)来分析基因组测序产生的原始下机数据，才能获得遗传变异信息。举例而言，通过捕获测序检测到的遗传变异主要包含单核苷酸多态性(SNP)和小的插入缺失(InDel)这两种变异类型。而依据不同的捕获探针,全外显子捕获测序检测到的遗传变异的数量通常在3-5万之间。变异位点通常以VCF文件格式存储。

检测到遗传变异之后，还需对其进行解读。对遗传变异的解读是指对每一个遗传变异进行多维度的信息注释，包括但不限于人群频率、蛋白序列功能预测、致病性预测、遗传方式、是否有其致病性的文献支持等信息。目前广泛使用的变异注释软件，如Annovar(Wang K,Li M,Hakonarson H.ANNOVAR:functional annotation of genetic variantsfrom high-throughput sequencing data.《Nucleic acids research》.2010,Vol.38,No.16)仅支持部分信息的注释，如变异位点在基因组上的位置信息、变异对蛋白质的影响、变异位点是否位于指定的数据库中等。然而，由于数据源有限，数据更新不及时等原因，该类注释工具的致病性检测功能并不完善。而且，现有的变异注释软件注释效率较低，即使在提前准备好预处理后的注释数据后，完成一套全外显子测序数据也比较耗时。此外，Annovar是基于命令行形式的，没有相关专业背景的人(如医生)很难使用。

对遗传变异进行注释之后，还需要从检测到的成千上万个遗传变异中筛选出与特定表型或孟德尔疾病相关的致病性变异，如此才能辅助临床医生进行疾病诊断。然而，筛选方式有许多种组合(例如，考虑哪些参数、所选择参数的截断值、筛选步骤的顺序等)，使得高效、快速地进行筛选成为一个挑战。

目前，对于遗传变异的注释与筛选方法还没有达成共识。因此，需要一种简单高效的对遗传变异进行注释与筛选，从而检测致病性变异的方法及系统，以促进对测序数据的下游分析，从而更好地辅助医生的临床诊断。

发明内容

在第一个方面，本发明涉及一种筛选致病性变异的方法，包括以下步骤：

(1)读取测序数据，并获得遗传变异信息；

(2)变异注释：用注释软件和genomAD、HGMD、Clinvar、dbSNP、HGNC数据库对遗传变异信息进行注释，获得变异注释文件；

(3)变异筛选：基于人群频率和是否有致病性数据支持从变异注释文件中筛选致病性变异。