[发明专利]曲氟尿苷或曲氟尿苷替匹嘧啶组合物的医药用途

说明书

本发明涉及医药技术领域，涉及曲氟尿苷或曲氟尿苷替匹嘧啶组合物的医药用途，具体涉及曲氟尿苷或曲氟尿苷替匹嘧啶组合物在制备治疗血液疾病药物中的应用，具体涉及曲氟尿苷或曲氟尿苷替匹嘧啶组合物在制备治疗β血红蛋白基因缺损或基因突变导致的血液疾病的药物中的应用。所述的曲氟尿苷替匹嘧啶组合物由曲氟尿苷和替匹嘧啶组成，其重量组成比为：1:1‑4:1。所述的曲氟尿苷或曲氟尿苷替匹嘧啶组合物还可以和药学上可接受的载体制备成药物组合物用于制备治疗血液疾病的药物。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，涉及曲氟尿苷或曲氟尿苷替匹嘧啶组合物的医药用途，具体涉及曲氟尿苷或曲氟尿苷替匹嘧啶组合物在制备治疗血液疾病药物中的应用，尤其涉及曲氟尿苷或曲氟尿苷替匹嘧啶组合物在制备治疗β血红蛋白基因缺损或基因突变导致的血液疾病的药物中的应用。

背景技术

婴儿和成年人血红蛋白是由2条α链和2条γ链(婴儿)或β链(成年)组成的四聚体。它们在人体内运载氧气和二氧化碳。血红蛋白的分子结构及合成是由基因决定的，其中由于β血红蛋白基因的缺失或点突变，β链合成障碍导致血红蛋白生成不足或结构异常，致使无法有效地携带氧气最终出现各种程度的临床症状，导致这些病人的寿命明显缩短,生活质量下降。β血红蛋白基因缺损或突变导致的血液疾病主要包括β型地中海贫血和镰刀型贫血病等。β血红蛋白异常导致的疾病严重程度与患者胎儿血红蛋白(HbF)含量密切相关。如果病人体内HbF生成途径未完全关闭,则临床症状较轻,生存期明显延长。提高地贫患者HbF水平到20％以上的水平，可以明显缓解HbA不足的缺陷，达到治疗病人血红蛋白生成不足的目的。理论上，人体HbF生成途径在出生一年后基本处于关闭状态，医药研发机构尚未找到任何有效重新激活HbF生成的药物。目前全世界唯一可用于临床缓解β型地中海贫血症状的药物是羟基脲(Hydroxyurea)，但该药治疗机理不明，临床治疗剂量高，效果不明显，患者用药后有包括影响生殖的严重副反应的风险。

经过我们多年的研究发现，人体HbF生成途径主要受基因KLF1的表达水平调控。因此只要找到可以有效降低KLF1基因表达的药物，就可以重新激活HbF生成，从而达到治疗β血红蛋白基因缺损或突变导致的血液疾病的目的。基于此理论基础，发明人自行开发并完善了一套以人体造血干细胞体外定向分化成红细胞为模型，针对诱导HbF表达的高通量筛选系统。

曲氟尿苷替匹嘧啶(TAS-102)由曲氟尿苷和胸腺嘧啶磷酸化酶抑制剂替匹嘧啶以重量比2：1组成，为口服的氟尿嘧啶类药物。于2015年9月22日获美国FDA批准，用于对其他疗法(化疗及生物疗法)不再响应的难治性转移性结直肠癌(mCRC)患者的治疗，并在2016年4月由欧洲药品管理局批准。截至目前，已在日本、美国、英国、加拿大、欧盟等21个国家和地区获批用于治疗转移性结直肠癌(mCRC)。并且，由于高级别的循证证据和良好的临床使用感受，已被列入《NCCN结直肠临床实践指南》、《ESMO转移性结直肠癌患者管理共识》、《JSCCR(日本结直肠癌学会)结直肠癌治疗指南》，推荐曲氟尿苷替匹嘧啶用于既往接受过含氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康化疗和靶向治疗的转移性结直肠癌患者(mCRC)。临床上仅用于癌症的治疗，此前完全没有在制备治疗血液疾病药物中应用的相关报道。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明要解决的技术问题是筛选可有效地激活人体红细胞中HbF生成的化学组分，用于制备治疗β血红蛋白基因缺损或突变导致的血液疾病的药物，以此建立全新的药物治疗β血红蛋白基因缺损或突变导致的血液疾病的方法。该药物的应用完全可以取消去铁剂的应用，减少甚至取代输血治疗，降低患者对输血的依赖程度，缓解国家医用血源紧缺的现状。

本发明通过如下技术方案实现：

本发明提供了曲氟尿苷或曲氟尿苷替匹嘧啶组合物的医药用途。

进一步地，本发明提供了曲氟尿苷或曲氟尿苷替匹嘧啶组合物在制备治疗血液疾病的药物中的应用。

更进一步地，本发明提供了曲氟尿苷或曲氟尿苷替匹嘧啶在制备治疗β血红蛋白基因缺失或点突变导致的血液疾病药物中的应用。