[发明专利]一种两亲性小分子IR820-1MT及其制剂以及其制备方法和应用

说明书

本发明提供一种两亲性小分子IR820‑1MT及其制剂以及其制备方法和应用；该两亲性小分子IR820‑1MT，其具有式(I)所示结构：本发明的两亲性小分子IR820‑1MT及其组合物或制剂，比如其纳米粒制剂可以通过光热治疗和IDO抑制剂介导的免疫治疗用于抗癌、抗肿瘤的治疗，其对肿瘤的抑制率高达70％。尤其，本发明的两亲性小分子IR820‑1MT及其组合物或制剂，比如其纳米粒制剂与aPD‑L1作为药物组合或药物联用时，其对肿瘤的抑制率可达87％。表现出特别优异的抗肿瘤效果。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种两亲性小分子IR820-1MT及其制剂以及其制备方法和应用。

背景技术

公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。

癌症是导致全球人类死亡的主要疾病之一。目前，传统的肿瘤治疗手段主要包括手术、化学疗法和放射疗法等。随着肿瘤研究的深入，人们发现免疫系统与抗肿瘤作用密切相关。免疫疗法，通过刺激免疫系统去识别并杀死肿瘤细胞。全身性的抗肿瘤免疫激活及免疫记忆功能将有效的抑制肿瘤的进程。例如，嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)免疫疗法，免疫检查点封锁(ICB)疗法和癌症疫苗都为抗肿瘤治疗开辟了新的机会。吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)是一种在肿瘤细胞内过表达的酶，可以催化色氨酸(Trp)降解为犬尿氨酸(Kyn)，IDO的过表达会导致色氨酸耗竭，从而抑制T细胞的增殖和功能。而且，IDO催化产生的代谢产物能够诱导调节性T细胞(Treg)的生成，这些都将引起“冷”的免疫抑制性的肿瘤微环境。IDO抑制剂1-甲基色氨酸(1MT)能够增加Trp并降低Kyn，从而调节免疫抑制性的肿瘤微环境。然而，发明人发现，在临床应用中，1MT存在效力不足，水溶性差，缺少靶向和对正常组织的各种副作用等缺陷。

光动力疗法和一些化学疗法不仅可以直接杀死原发肿瘤，还可以通过释放肿瘤相关抗原和损伤相关分子模式诱导免疫原性细胞死亡，从而激活免疫反应，进行协同化的免疫治疗。然而，发明人发现，光动力治疗依赖于癌组织的氧微环境，化学疗法可能会存在多药耐药。

发明内容

发明人发现：光热治疗引起的局部温度升高会进一步引起血流量增大及血管通透性增加，促进制剂的穿透深度和细胞内化。由于可以精确控制近红外光的使用位置，肿瘤相关抗原可以在肿瘤原位爆炸式地释放，进而增强免疫原性。因此，光热治疗和IDO抑制剂联合可以将“冷”的免疫抑制性的肿瘤微环境转变成“热”的免疫原性的肿瘤微环境，从而对抗肿瘤起到协同增效的作用。

此外，发明人发现现有的联合光热治疗和IDO抑制剂的研究均停留在采用包载的策略上，比如钱志勇课题组使用两性聚合物MPEG-PCL包载IDO抑制剂NLG919和近红外染料IR780，体内抗肿瘤研究表明NLG919/IR780胶束可以有效抑制肿瘤边缘的生长，并可以刺激T淋巴细胞的活化，发挥免疫作用；比如马桂蕾课题组利用还原石墨烯的光热效应，并负载IDO抑制剂。在激光照射下，该制剂可以直接杀死肿瘤细胞，同时引发抗肿瘤免疫反应。然而，无机材料缺乏安全性，例如生物降解性和生物相容性差、未知的载体毒性、稳定性差等。而且，载体包载策略具有较低的载药量、突释或泄漏，批次间差异导致质量难以控制，多组分的复杂性还会增加大生产的难度和成本。

因此，本发明的目的在于在临床转化中能够提供一种极简的、单组分的纳米平台，既能克服IR820本身半衰期短和1MT本身效力低及水溶性差的问题，又能解决已有研究中的不足，实现精准、安全、低毒、高载药量的纳米制剂。