[发明专利]一种Pt(IV)离子型配合物及其制备方法

说明书

本发明公开了一种Pt(IV)离子型配合物及其制备方法和用途，它是一种高水溶性、离子型的奥沙利铂的Pt(IV)前药，化学结构如下，化学式：cis,trans,cis‑[Pt(IV)(1R,2R‑diaminocyclohexane)(H₂O)₂Cl₂](CH₃SO₃₎₂,简称为SPt‑2，它属于奥沙利铂的一种前药，为离子型配位化合物，具有高水溶性和稳定的优点。在癌细胞内，它被还原为cis‑[Pt(II)(1R,2R‑diaminocyclohexane)Cl₂]而发挥抗癌作用。SPt‑2体外和体外均显示出很高的抗癌活性、优于奥沙利铂，可以用于癌症的治疗，

技术领域

本发明涉及Pt(IV)离子型配合物和制备方法及作为抗癌药物的用途，它一种高水溶性、离子型的奥沙利铂的前药，属于化学制药领域。

背景技术

以顺铂(Cisplatin)、卡铂(Carboplatin)和奥沙利铂(Oxaliplatin)为代表的铂类抗癌药物，是临床用于治疗常见多发的恶性肿瘤的一线药物[1]，已列入美国、日本、欧盟、中国等大部分国家和地区的药典中，在世界范围内得到普遍的临床应用。据最新统计，目前50％的临床联合化疗方案是以铂类药物为主或参与配伍[2]。

上述为顺铂、卡铂和奥沙利铂的化学结构。奥沙利铂属于第三代铂类抗癌药物，对结肠癌有很好的疗效，与5-氟尿嘧啶联合，是结肠癌化疗的首选方案。同时，它对耐受顺铂的癌细胞有效，也用于肝癌、胃癌和卵巢癌的化疗。尽管如此，奥沙利铂的临床疗效仍然非常有限，并且，作为细胞毒性药物，它与其他铂类药物一样，存在较大的毒副作用，如骨髓抑制、胃肠道不良反应、神经毒性。特别是神经毒性，为奥沙利铂的剂量限制性毒性，表现为感觉迟钝、感觉异常，遇冷加重，偶见可逆性急性咽喉感觉异常，临床上尚无有效的预防措施。因此，如何通过结构改造来提高铂类药物疗效、降低毒性一直是抗癌药物领域的研究热点。

在对奥沙利铂早期的研发中，科研人员发现：以氯离子为离去基团的cis-[Pt(1R,2R- 二氨基环环己烷)Cl₂](结构式2)的抗癌活性明显高于cis-[Pt(1R,2R-二氨基环环己烷)C₂O₄](即奥沙利铂)，但其水溶性非常低(0.1mg/ml)且水溶液一般不稳定，氯离子很快会被水分子取代而降解，难于成药。为了提高水溶性和水溶液稳定性，日本科学家采用了草酸根替代氯离子作为离去基团，提高了水溶性(≈8mg/ml)，同时螯环配位也增加了化合物的水溶液稳定性，使得cis-[Pt(1R,2R-二氨基环环己烷)C₂O₄]成为批准上市的第三代铂类药物。如下为cis-[Pt(1R,2R-二氨基环环己烷)Cl₂]和奥沙利铂的化学结构：

但是，氯离子的替换和草酸根的引入不但降低cis-[Pt(1R,2R-二氨基环环己烷)Cl2] 抗癌活性，也带来了较大的神经毒性。现有很多研究表明,奥沙利铂在注射给药进入体内后,会发生化学解离反应，释放出药效基团cis-[Pt(1R,2R-二氨基环己烷)]2+和离去基团草酸根(C₂O₄2-)，药效基团与癌细胞的DNA结合，破坏其的结构与功能，从而抑制 DNA的复制。离去基团C₂O₄2-会与在细胞内的钙离子反应，生成草酸钙沉淀，导致钙离子代谢和信号传导的紊乱。草酸静脉给药具有高毒性，主要表现在神经系统的毒性，症状与奥沙利铂类似。因此很多学者认为奥沙利铂的神经系统毒性至少部分来自它的草酸根。基于这些思路，国内外科学家对奥沙利铂的离去基团草酸根作了大量的更换，采用了几乎可以作为离去基团的所有有机酸，包括二羧酸根(如丙二酸根及其衍生物、1,1 －环丁烷二羧根及其衍生物)α-羟基羧酸根及其衍生物(如乙醇酸根，乳酸根)，但所得到的目标化合物或是不溶于水(1mg/ml)或是水溶液不稳定，成药性差。

上述所列参考文献如下：