[发明专利]丹皮酚噻唑衍生物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种丹皮酚噻唑衍生物及其制备方法和应用，丹皮酚噻唑衍生物，具有下述式(I)所示结构：(I)其中，R为苯环取代基，具体为氢原子和卤原子、羟基、甲氧基、硝基中的一种。制备方法，包括如下步骤：A．先将丹皮酚与硫代氨基脲通过缩合反应合成丹皮酚缩氨基硫脲；B．将制备好的丹皮酚缩氨基硫脲与不同取代基的α‑溴代苯乙酮反应，得到丹皮酚噻唑衍生物。本发明提供了一类新的丹皮酚噻唑衍生物，其制备周期短，操作简单，成本低，且得到的衍生物纯度高，质量稳定；实验还发现，通过在丹皮酚骨架上引入抗肿瘤药效基团噻唑可以改善衍生物的抗肿瘤活性，可作为抗肿瘤衍生物。

技术领域

本发明涉及噻唑衍生物，具体是一种丹皮酚噻唑衍生物及其制备方法和应用。

背景技术

癌症是当今危害人类健康最为严重的疾病之一，而且发病率呈上升趋势，然而目前临床上抗肿瘤药物，大多数存在毒性大、效果不佳、易产生多药耐药等缺点，因此研发高效低毒的新型抗肿瘤药物是亟待解决的重大问题。

丹皮酚，又名牡丹酚，是中药牡丹皮和徐长卿的主要活性成分，药理研究表明丹皮酚具有抗氧化、抗菌消炎、镇静催眠、解热镇痛、免疫调节、抗动脉粥样硬化、及抗凝血等多种药理活性。同时，大部分丹皮酚衍生物具有抗菌、抗肿瘤、抗病毒、除草、杀虫等生物活性（袁金伟，屈凌波，白云亮，丹皮酚结构改造研究进展，2011，32(3)：88-93），因此对丹皮酚的结构修饰成为药物研究的热点领域之一。尤其是，研究发现丹皮酚对肝癌、乳腺癌、宫颈癌、鼻咽癌和直肠癌等多种肿瘤细胞均具有增殖抑制作用，并且可诱导肿瘤细胞凋亡、增强肿瘤细胞对放化疗的敏感性。噻唑是三唑、咪唑、吡唑、噁唑等杂环的生物电子等排体，表现出广泛的生理活性，如抗真菌、抗肿瘤、抗菌、抗炎等。有研究表明一些药物结构中的咪唑、吡啶等杂环被噻唑替换后能够增强药物作用时间及效果，提高生物利用度（刘存芳，王芹，王奇等，合成化学，2015，23 (8)：733-735）。目前已有部分噻唑类抗肿瘤药物成功应用于临床，如噻唑呋林、达沙替尼、伊沙匹隆、达拉菲尼、博来霉素等，它们对肿瘤细胞的增殖抑制活性IC₅₀达到了微摩尔水平，临床治疗效果良好（M Safavi, A Foroumadi, M Nakhjiri,et al. Bioorg Med Chem Lett, 2010, 20: 3070-3073）。

因此，可以用丹皮酚为活性母核，引进噻唑药效团，拼合二者的活性，研发出高效低毒的新型抗癌衍生物。虽然现有文献中报道了许多在丹皮酚母核上进行结构改造，得到一系列丹皮酚类衍生物，但并未见有丹皮酚与噻唑拼合得到丹皮酚噻唑衍生物的公开报道。

发明内容

本发明的目的是提供一种通过在丹皮酚羰基结构上，引入噻唑药效基团得到的丹皮酚噻唑衍生物及其制备方法和应用。

实现本发明目的的技术方案是：

一种丹皮酚噻唑衍生物，具有下述式(I)所示结构：

(I)

其中，R为苯环取代基，具体为氢原子和卤原子、羟基、甲氧基、硝基中的一种。

上述式(I)所示结构的丹皮酚噻唑衍生物的合成反应式如下：

上述式(I)所示结构的丹皮酚噻唑衍生物的制备方法，包括如下步骤：

A．先将丹皮酚1与硫代氨基脲通过缩合反应合成丹皮酚缩氨基硫脲2；

B．将制备好的丹皮酚缩氨基硫脲2与不同取代基的α-溴代苯乙酮3反应，得到丹皮酚噻唑衍生物4。

步骤A所述缩合反应在有机溶剂和催化剂下进行，所述有机溶剂为甲醇，无水乙醇，异丙醇，四氢呋喃，二氧六环，乙腈，丙酮，乙酸乙酯，二氯甲烷，三氯甲烷中的一种，优选甲醇或无水乙醇；

所述催化剂为醋酸、浓硫酸、盐酸、磷酸中的一种，优选浓硫酸；