[发明专利]四氢异-α酸衍生物、组合物及方法

说明书

本申请提供顺式3，4‑二羟基‑2‑(3‑甲基丁酰基)‑5‑(3‑甲基丁基)‑4‑(4‑甲基戊酰基)环戊‑2‑烯‑1‑酮衍生物及其基本上对映体纯的组合物。这些衍生物包括(+)‑(4S，5R)‑3，4‑二羟基‑2‑(3‑甲基丁酰基)‑5‑(3‑甲基丁基)‑4‑(4‑甲基戊酰基)环戊‑2‑烯‑1‑酮、(‑)‑(4R，5S)‑3，4‑二羟基‑2‑(3‑甲基丁酰基)‑5‑(3‑甲基丁基)‑4‑(4‑甲基戊酰基)环戊‑2‑烯‑1‑酮，以及其盐和结晶。本申请还提供使用所公开的化合物和组合物来激活PPARγ、激活GPR120、抑制炎症和治疗对PPARγ调制有反应的病症、对GPR120调制有反应的病症，以及代谢障碍例如糖尿病的方法。

本申请是2011年10月28日提交的、名称为″顺式3，4-二羟基 -2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊酰基)环戊-2-烯-1-酮衍生物、基本上对映体纯的组合物和方法″、申请号为201180063785.1的中国发明专利申请的分案申请。

相关申请

本申请要求2010年10月30日提交的美国临时申请61/408,572、2011年3月1日提交的美国临时申请61/448,150和2011年7月15日提交的美国临时申请61/508,434的权利。这些临时申请的公开内容通过援引包括附图在内全文加入本文。

背景技术

α酸家族中的最丰富的成员是(-)-葎草酮。之前已报告了(-)-葎草酮的绝对构型(De Keukeleire 1970)，以及由(-)-葎草酮得到的顺式和反式异 -α酸的绝对构型的确定(De Keukeleire 1971)。

对所谓的‘还原的异-α酸’-由顺式和反式异-α酸得到的还原产物一进一步归类。此附加归类取决于饱和键的位置和饱和度。由仅将C6羰基还原成羟基而得的化合物种类被统称为rho异-α酸(RIAAs)。四氢异-α酸 (THIAA)类总体是指仅两个异戊二烯基均为饱和的那些化合物。相似地，六氢-异-α酸(HIAA)总体是指异-α酸的还原衍生物，其包含在C6的羟基和两个异戊二烯基部分的饱和。由于各种短链脂肪酸参与相应间苯三酚(phlorglucinol)的生物合成途径中，除了顺式和反式非对映体的存在之外，在这三类中的每类内还有各种同类物(Wang 2008)。间苯三酚类是作为异-α酸前体的α酸的常用前体，该异-α酸转而是还原的α异-酸的前体。

近来已表明还原的异-α酸在各种体外和鼠科模型中在肥胖症、血脂异常和炎症的治疗中具有有益效果。rho异-α酸的同类物和立体异构体的混合物-称为RIAA-呈现出在被肿瘤坏死因子α(TNF-α)-刺激的成熟3T3-L1脂肪细胞中的抗炎活性以及在分化3T3-L1脂肪细胞中的脂质形成活性(Babish 2010)。

四氢异-α酸的同类物和立体异构体的混合物-称为THIAA-在体外抑制脾酪氨酸激酶(Syk)、布鲁顿酪氨酸激酶(Btk)、磷脂酰肌醇3-激酶(PI 3-激酶)和糖原合酶激酶3β(GSK3β)的活性以及β-连环蛋白的磷酸化。此外，THIAA抑制破骨细胞生成，正如RAW 264.7细胞至破骨细胞的转化减低和减低的TRAP活性以及被抑制的IL-1β-激活的前列腺素E2、以及RASF 中基质金属蛋白酶3、IL-6、IL-8和单核细胞趋化蛋白1所指示的。此外，在患有胶原诱导的关节炎(CIA)的小鼠中，同源物和立体异构体的此相同混合物(即，THIAA)显著地减小关节炎指数并减少骨、关节和软骨退化。当用 THIAA处理时这些小鼠中的血清IL-6浓度也以剂量-依赖性的方式被抑制 (Konda 2010)。

与这些研究结果一致，也已报告RIAA和THIAA分别抑制在受脂多糖-刺激的RAW264.7巨噬细胞中的前列腺素E₂(PGE₂)产生以及抑制可诱导的环氧合酶-2(COX-2)蛋白表达。除此之外，每一种混合物，即，RIAA 和THIAA，分别被报告以剂量依赖性方式减低NF-κB核易位和丰度(Tripp 2009)。