[发明专利]西他列汀中间体2,4,5-三氟苯乙酸的合成方法

说明书

本发明公开了一种西他列汀中间体2,4,5‑三氟苯乙酸的合成方法，将1,2,4‑三氟苯在催化剂的作用下与二氯甲烷、氰化物的反应得到2,4,5‑三氟苯乙酸。本发明反应操作简单，在氯甲基化完成后，可不经过后处理直接进行氰基化反应；反应产率较高，成本较低；副产物较少，三废排放较少。

技术领域

本发明属于制药领域，具体涉及一种西他列汀中间体2,4,5-三氟苯乙酸的合成方法。

背景技术

西他列汀是由美国默克公司研制开发的,并于2006年经美国食品药品管理局(FDA)批准的治疗Ⅱ型糖尿病的新型降糖药物。西他列汀作为一种二肽基肽酶 -IV(DPP-IV)抑制剂，与传统降糖药物不同，它是通过抑制DPP-IV降解肠降血糖素(Incretin)的作用从而产生降血糖的效果，为治疗Ⅱ型糖尿病开拓了新的治疗策略。西他列汀能浓度依赖性地起到降血糖作用同时具备良好的安全性、有效性和耐受性，副作用轻等优点。

西他列汀的合成方法，主要以2,4,5-三氟苯乙酸为起始原料进行合成，其工艺路线有如下几条：

路线1

路线2

路线3

2,4,5-三氟苯乙酸是合成西他列汀的重要中间体。目前文献报道的2,4,5-三氟苯乙酸的合成方法主要有四条路线：①以1,2,4-三氟苯为原料经过氯甲基化、氰化、水解制得，该路线三废较多②2,4,5-三氟溴苯在碱性条件下，经过渡金属催化，与丙二酸二酯发生偶联反应，然后水解得到2,4,5-三氟苯乙酸，该方法原子经济型较差，催化剂使用量较多，不适于工业化生产。③2,4,5-三氟溴苯制成格氏试剂后，与烯丙基溴进行偶联反应，然后双键氧化得到2,4,5-三氟苯乙酸，该法所用氧化剂为钌和高碘酸钠复合氧化剂，价格较贵。④由1,2,4-三氟苯氯甲基化得到2,4,5-三氟苄氯，然后形成相应的格氏试剂再与二氧化碳反应得到 2,4,5-三氟苯乙酸，该法依然存在氯甲基化三废较多的缺点。

发明内容

为克服上述缺点，本发明提供一种西他列汀中间体2,4,5-三氟苯乙酸的合成方法，该方法步骤简单，产率高，成本较低，三废排放较少。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

西他列汀中间体2,4,5-三氟苯乙酸的合成方法，其特征在于，将1,2,4-三氟苯在催化剂的作用下与二氯甲烷、氰化物的反应得到2,4,5-三氟苯乙酸，所述反应过程为：

1)将氰化物、碱、活性剂A1和去离子水混匀，得到混合物M1；

2)在保护气保护下，将催化剂和溶剂S混匀，控制反应温度为100～120℃，反应压力为3～5个大气压，搅拌30～50min后，开始滴加1,2,4-三氟苯和二氯甲烷，滴毕，控制反应温度为130～150℃，反应压力为4～8个大气压，反应1～2h，得到混合物M2，控制反应温度为50～70℃，反应压力为3～4个大气压，滴加混合物M1，滴毕，控制反应温度为70～80℃，反应压力为5～7个大气压，继续反应3～5h结束，冷却和降至常温后得到混合物M3；

3)将混合物M3过滤除去不溶物，分层，有机相经水洗、干燥剂干燥后，浓缩蒸除溶剂得液体L；

4)将液体L、活性剂A2与酸混匀，控制反应温度为80～110℃，反应压力为 3～5个大气压，反应1～1.5h结束，将体系降温后倒入碎冰中，析出白色固体2,4,5- 三氟苯乙酸。