[发明专利]二聚或多聚体形式的突变型IDH抑制剂

说明书

本发明提供了一种二聚或多聚体形式的突变型IDH抑制剂。具体地，本发明提供了一种式I化合物、或其药学上可接受的盐，D_a‑W_a‑L‑W_b‑D_b (I)。本发明的化合物具有优异的突变型IDH1抑制活性。

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种突变型IDH抑制剂。

背景技术

异柠檬酸脱氢酶(IDH)是参与细胞能量代谢的三羧酸循环中的关键限速酶，催化异柠檬酸氧化脱羧生成α-酮戊二酸(α-KG)及CO2。IDH酶家族有两类不同的亚型，其中一类亚型利用NAD(+)作为电子受体，另一类亚型利用NADP(+)作为电子受体。已经报道的IDH家族有五种同工酶，其中3种为NAD(+)依赖型异柠檬酸脱氢酶，它们位于线粒体基质中；还有两种为NADP(+)依赖型异柠檬酸脱氢酶，异柠檬酸脱氢酶1(IDH1)位于胞质中，异柠檬酸脱氢酶2(IDH2)位于线粒体中。

异柠檬酸脱氢酶的突变发生于很多种类型的癌症，比如脑胶质瘤、胶质母细胞瘤、副神经细胞瘤、急性白血病、前列腺癌、甲状腺癌、结肠癌、软骨肉瘤、胆管上皮癌、外周T细胞白血病、黑色素瘤等。其中，多种肿瘤中均发现了IDH1的突变。IDH1突变(IDH1m)会导致其正常功能缺失，并将α-KG转化为致癌代谢物2-羟基戊二酸(2-HG)，使2-HG在突变的肿瘤细胞中累积。研究表明，α-KG与2-HG结构相似，2-HG与α-KG竞争，由此降低了α-KG依赖性酶的活性，导致一些基因组关键区域的核小体和/或DNA高度甲基化，这种表观遗传改变被认为干扰了正常的细胞分化，导致未成熟细胞过度增殖，从而引发癌症。2009年，Bleeker等对672例不同来源的肿瘤和84个不同的肿瘤细胞系进行了IDH1突变的检测，发现这种突变特异性集中发生在脑胶质瘤中。但后续的文献报道显示，急性髓细胞白血病、前列腺癌、副神经节瘤等也存在IDH1的突变。Bleeker等发现在IDH1突变的病例中，R132H占了86.9％。其它类型如R132C、R132G、R132L、R132V、R132S所占比例较小。

在含IDH1突变的肿瘤细胞中，突变型IDH1抑制剂可特异结合于突变酶蛋白催化结构域，通过变构抑制等方式，有效抑制突变蛋白酶活，使体内致癌代谢物2-HG减少，从而诱导组蛋白和/或DNA的去甲基化，达到促进肿瘤细胞分化，抑制肿瘤发展的效果。目前，抑制突变型IDH1活性的唯一上市药物Ivosidenib(AG-120)是Agios公司开发的用于治疗携带IDH1基因突变的成人复发或难治性急性髓系白血病的新药。Ivosidenib的用药指南说明为500mg每天，用药剂量大，且在此剂量下进行的针对复发或进展中携带IDH1突变型的胶质瘤病人临床实验中并没有取得理想的效果。携带IDH1突变型的病人基本为杂合体突变，因此，持续急需新型的、高效低毒的突变型IDH1的抑制剂。

综上所述，本领域迫切需要开发一种新的、高效低毒的突变型IDH1的抑制剂。

发明内容

本发明的目的就是一种新的、高效低毒的突变型IDH1的抑制剂。

在本发明的第一方面，提供了一种式I化合物、或其药学上可接受的盐，

D_a-W_a-L-W_b-D_b (I)

其中，