[发明专利]嵌合抗原受体

说明书

本发明提供的是治疗性多肽，例如嵌合抗原受体，其能够引导免疫细胞(例如T淋巴细胞)至靶抗原，并且当抗原与多肽结合时能够引起T细胞增殖或将展示该抗原的细胞杀死，其中该多肽包含来自T细胞共抑制蛋白(诸如CTLA4或PD‑1)的跨膜域。本发明还提供的是表达该多肽的T淋巴细胞及这样的T淋巴细胞治疗疾病(诸如癌症)的用途。

本申请是申请日为2013年12月19日、申请号为201380073452.6、名称为“嵌合抗原受体”的发明申请的分案。

本申请要求2012年12月20日申请的美国临时专利申请第61/740,113号和2013年3月13日申请的美国临时专利申请第61/779,925号的优先权，所述各临时专利申请通过引用其全部结合到本文中。

1.领域

本文中的公开内容涉及免疫学领域，更准确地说涉及T淋巴细胞或其它免疫细胞的修饰。

2.背景

免疫系统的细胞(例如T淋巴细胞(也称为T细胞))通过受体或受体复合物识别特定抗原并与其相互作用，在识别此类抗原并与其相互作用时，引起该类细胞的活化。此类受体的一个实例是抗原特异性T淋巴细胞受体复合物(TCR/CD3)，一种八个蛋白质的复合物。T细胞受体(TCR)在T淋巴细胞的表面上表达。具有不变结构的一种组分CD3在TCR被配体占据之后负责细胞内信号传递。对抗原-CD3复合物(TCR/CD3)的T淋巴细胞受体识别由主要组织相容性复合体(MHC)的蛋白质呈递给它的抗原性肽。MHC和肽的复合物在抗原呈递细胞和其它T淋巴细胞靶标的表面上表达。TCR/CD3复合物的刺激导致T淋巴细胞的活化并随之发生抗原特异性免疫应答。TCR/CD3复合物在效应功能和免疫系统调节中起重要的作用。

T淋巴细胞需要第二信号—共刺激信号(co-stimulatory signal)才能变成完全活性的。若没有这样的信号，T淋巴细胞对结合于TCR的抗原无应答，或者变成无能的(anergic)。这样的共刺激信号例如由CD28(一种T淋巴细胞蛋白)提供，CD28与产生抗原的细胞(antigen-producing cells)上的CD80和CD86相互作用。ICOS(可诱导共刺激分子(Inducible COStimulator))(另一种T淋巴细胞蛋白)当结合于ICOS配体时提供共刺激信号。CTLA4(细胞毒性T-淋巴细胞抗原4)，也称为CD152，是在辅助T细胞和CD4+T细胞的表面上表达的一种受体，其下调T细胞活性。CTLA4与其关联配体CD80和CD86的结合导致T细胞活化和增殖降低。PD-1(编程性细胞死亡-1)，也称为CD279，目前理解为负调节T细胞受体(TCR)信号并且广泛地负调节免疫应答。

已经通过对单多肽链(一般称为嵌合抗原受体(Chimeric Antigen Receptor,CAR))的遗传重组方法降低TCR复合物的必需抗原-结合、信号传递和刺激功能。参见例如，Eshhar，美国专利第7,741,465号；Eshhar，美国专利申请公布第2012/0093842号。携带此类CAR的T淋巴细胞一般被称为CAR-T淋巴细胞。CAR经特异性构建以在对CAR所结合的特定抗原应答时刺激T细胞活化和增殖。

3.概述

在一个方面，本文提供的是多肽，例如嵌合抗原受体(参见例如，Eshhar，美国专利第7,741,465号)，其可由免疫系统细胞(例如，T淋巴细胞(T细胞))表达，在这样的免疫系统细胞中是膜结合的，并且其包含来自在正常情况下将抑制信号传递至这样的免疫系统细胞的免疫系统蛋白质的跨膜域(transmembrane domain)，例如来自CTLA4(细胞毒性T-淋巴细胞抗原4或细胞毒性T-淋巴细胞相关蛋白4)或PD-1(编程性细胞死亡-1)的跨膜域。