[发明专利]小分子组合在制备治疗慢性肝损伤的药物中的应用

说明书

本发明涉及医药技术领域，具体是小分子组合在制备治疗慢性肝损伤的药物中的应用。本发明首次发现联合培养基中的小分子HGF、Y‑27632、A‑83‑01和CHIR99021(HACY)，可有效增加小鼠肝脏体内的CD24+肝前体细胞的数量，并具有逆转由CCL4诱导的肝纤维化，恢复受损的肝功能。与肝前体细胞移植治疗相比，小分子组合HACY的体内应用将更具有临床实用价值，为干细胞移植治疗慢性肝损伤提供了新的思路和替代治疗方案，对中止慢性肝纤维化进一步恶化演变为肝硬化肝癌进程具备一定治疗应用意义。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体地说，是联用培养基中的可溶性小分子组合：HGF、Y-27632、A-83-01和CHIR99021(HACY)，诱导内源性肝细胞来源的肝前体样细胞(HepLPCs)，逆转肝纤维化进程，为干细胞移植治疗慢性肝损伤提供新的思路和替代治疗方案。

背景技术

在慢性损伤过程中，肝细胞通过逐渐转化为肝前体样细胞去逃避损伤，并在损伤停止后重新分化为成熟的肝细胞，这是一个可逆的过程。那我们是否可以利用这个可逆转化过程，通过诱导肝细胞转化为肝前体样细胞方式，帮助肝脏迅速修复损伤？已有研究表明，通过体外分离扩增EpCAM+CD24+CD133+肝前体细胞并回输慢性纤维化肝脏，不但可以补充肝实质细胞，更能有效缓解肝脏纤维化进程。这提示了我们通过补充肝干细胞/前体细胞的治疗方式，将有助于缓解慢性肝纤维化损伤，逆转肝脏失代偿。2017年，我们团队发现体外通过小分子组合可诱导成熟肝细胞转化为具有增殖能力的肝前体样细胞，并具有分化为成熟肝细胞的潜能。这种体外通过小分子组合高效活化肝细胞重编程相关信号通路所产生的前体细胞，安全性及均一性高，在慢性肝脏纤维化中或具有一定临床应用价值。(参考文献：Lu,W.Y.,T.G.Bird,L.Boulter,A.Tsuchiya,A.M.Cole,T.Hay,R.V.Guest,D.Wojtacha,T.Y.Man,A.Mackinnon,R.A.Ridgway,T.Kendall,M.J.Williams,T.Jamieson,A.Raven,D.C.Hay,J.P.Iredale,A.R.Clarke,O.J.Sansom,and S.J.Forbes,Hepatic progenitorcells of biliary origin with liver repopulation capacity.Nat Cell Biol,2015.17(8):p.971-983；Wu,H.,X.Zhou,G.B.Fu,Z.Y.He,H.P.Wu,P.You,C.Ashton,X.Wang,H.Y.Wang,and H.X.Yan,Reversible transition between hepatocytes and liverprogenitors for in vitro hepatocyte expansion.Cell Res,2017.27(5):p.709-712.。)

发明内容

本发明的目的在于提供可溶性小分子组合(HGF、Y-27632、A-83-01和CHIR99021，本发明中简称HACY)联用在制备治疗慢性肝损伤的药物中的应用。