[发明专利]一种拉氧头孢母核的制备方法

说明书

本发明公开了一种拉氧头孢母核的制备方法，包括以下制备步骤：氧头孢烯母核作为原料，与1‑甲基‑5‑巯基四氮唑发生反应制得（001），（001）再脱去7位保护基制得（002），（002）和氯气和甲醇锂反应制得最终产物拉氧头孢母核。本发明公开的拉氧头孢母核的制备方法具有成本低，合成操作简单，易于工业化的优点，且本发明的产品纯度（HPLC)可以达到99%，在纯度方面有很大优势。

技术领域

本发明涉及医药化工技术领域，具体涉及一种拉氧头孢母核的制备方法。

背景技术

拉氧头孢的作用机制是抑制细菌细胞壁的生物合成而起杀菌作用，与第一、二代头孢菌素相比，其抗菌谱进一步扩大，对β-内酰胺酶高度稳定，故对耐青霉酶的菌株或耐第一、二代头孢菌素的一些革兰阴性菌有抗菌作用，目前，国内对于脱除羧基保护基的文献有一定的研究，但是对于拉氧头孢前期的研究较少，本权利提供了一种从氧头孢烯母核到拉氧头孢母核的关键制备技术。

发明内容

本发明的目的就是为了解决上述问题，提供了一种拉氧头孢母核的制备方法。

术语说明：

拉氧头孢母核，即(6R,7R)-7-氨基-7-甲氧基-3-[(1-甲基 -1H-四唑-5-基硫)甲基]-8-氧代-5-氧杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛 -2-烯-2-羧酸二苯甲基酯，化学结构式如下：

氧头孢烯母核，化学结构式如下：

1-甲基-5-巯基四氮唑，化学结构式如下：

(6R,7R)-7-[(4-甲基苯甲酰)胺基]-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基硫) 甲基]-8-氧代-5-氧杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯(001)，化学结构式如下：

(6R,7R)-7-氨基-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基硫)甲基]-8-氧代-5-氧杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯(002)，化学结构式如下：

为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种拉氧头孢母核的制备方法，包括以下制备步骤：

(1)、向反应容器中加入氧头孢烯母核和二甲基甲酰胺，搅拌至氧头孢烯母核完全溶解；

(2)、步骤(1)中氧头孢烯母核完全溶解后，向反应料液中加入1-甲基-5-巯基四氮唑，反应温度控制在0～20℃，搅拌反应料液，反应时间为1.5～5h；

(3)、步骤(2)反应完成后，向反应料液中加入结晶溶剂1，搅拌反应料液，结晶时间为0.5～3h，结晶后过滤，结晶物用淋洗溶剂洗涤后烘干得到产物(6R,7R)-7-[(4-甲基苯甲酰)胺基]-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基硫)甲基]-8-氧代-5-氧杂-1-氮杂双环[4.2.0] 辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯(001)；

(4)、将(001)与有机溶剂混合并搅拌，(001)完全溶解后，向反应料液中加入附酸剂和五氯化磷，反应温度控制在0～25℃，反应时间为1～3h；

(5)、步骤(4)反应完成后，向反应料液中加入甲醇,反应后生成产物(6R,7R)-7-氨基-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基硫)甲基]-8-氧代-5-氧杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯(002)，(002)溶解于反应料液中；