[发明专利]流化床制粒压片制备右旋奥拉酰胺肠溶片

说明书

本发明提供了一种流化床制粒压片制备右旋奥拉酰胺肠溶片，使用特定结晶形式右旋奥拉酰胺结合特定的流化床制粒工艺，可以有效解决物料粉末粘附容器壁而造成粒子间粘连而起团的问题，同时制得的右旋奥拉酰胺肠溶片在模拟上市包装条件下，经高温、高湿和光照影响因素考察，性状、有关物质、释放度等主要指标无明显变化，稳定性良好。本发明制备方法简单，成本低廉，适合工业化生产。

技术领域

本发明涉及右旋奥拉酰胺肠溶片，具体涉及一种流化床制粒压片制备右旋奥拉酰胺肠溶片。

背景技术

癫痫是一种慢性脑部疾病，其主要特征是癫痫发作。由于癫痫病因尚不明确，所以大多数癫痫和与之相关联的疾病目前是难以治疗的。给予抗癫痫剂是抑制癫痫发作或抑制局灶性癫痫发作传播到其他部分的常规方法。过去已有的抗癫痫药(AEDs)如苯妥英、卡马西平，氯硝西泮，乙琥胺，丙戊酸和巴比妥类药物被广泛使用，但这些药物存在一系列的副作用。此外，明显有一组患者(20-30％)对目前可用的治疗药剂有耐药性。世界上有五千万人患有癫痫症，并有每年每10万人中就有16至51例新发癫痫病例。法国南部的社区研究估计，高达22.5％的癫痫患者具有耐药性癫痫。耐药性癫痫患者过早死亡，受伤，心理社会功能障碍以及生活质量下降的风险增加。研究表明，卡马西平导致的齿状颗粒细胞中快钠电流的应用依赖性阻断在从耐卡马西平颞叶性癫痫患者体内切除的海马中是缺失的，尽管这一发现并没有扩展到拉莫三嗪，其具有类似于卡马西平的药理作用。自1989年以来，已经推出了一些新的药物，包括非氨酯、加巴喷丁、拉莫三嗪、奥卡西平、噻加宾、托吡酯、氨己烯酸片、唑尼沙胺和左乙拉西坦。虽然许多新的抗癫痫药物表现出改善的疗效和副作用特性，但顽固性癫痫患者仍然不能治愈。本领域仍然需要改进的药物治疗。研究表明，右旋奥拉酰胺在癫痫发作方面具有很好的活性，有进一步开发成抗癫痫药物的可能。右旋奥拉酰胺分子内含有酰胺键，可水解成羧酸及氨或胺，稳定性较差；同时右旋奥拉酰胺有很强的粘附性，不利于制剂工艺的开展。

发明内容

本发明提供一种右旋奥拉酰胺肠溶片，使用流化床制粒压片制备。流化床制粒法是使药物粉末在自下而上的气流作用下保持悬浮的流化状态，粘合剂液体由上部或下部向流化室内喷入使粉末聚结成颗粒的方法。在右旋奥拉酰胺肠溶片的实际生产过程中，流化床制粒过程常常出现部分物料粉末粘附在器壁上不能流化，而造成粒子间粘连起团的现象。经过大量试验总结，令发明人惊奇的是，使用特定结晶形式的右旋奥拉酰胺结合特定的流化床制粒工艺，可以有效解决物料粉末粘附容器壁而造成粒子间粘连起团的问题。

为实现本发明的目的，本发明采用以下技术方案。

一种右旋奥拉酰胺肠溶片，经流化床制粒压片制得，其特征在于：所述的右旋奥拉酰胺肠溶片中包含55～85％的结晶形式右旋奥拉酰胺、5～35％填充剂、0-20％崩解剂、2-15％粘合剂、0-5％润滑剂，1-3％矫味剂，以质量百分比计。

本发明所述的结晶形式的右旋奥拉酰胺使用Cu-Kα辐射，得到的X-射线粉末衍射谱在反射角2θ为17.12±0.2°、18.88±0.2°、19.24±0.2°、20.66±0.2°、20.84±0.2°、21.18±0.2°、21.82±0.2°、22.94±0.2°、24.88±0.2°、31.52±0.2°有衍射峰。

本发明所述填充剂选自微晶纤维素、乳糖、甘露醇、山梨醇、可压性淀粉、糊精、蔗糖、无水磷酸氢钙中至少一种；优选微晶纤维素、甘露醇、山梨醇、可压性淀粉至少一种。本发明所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钙、干淀粉、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠中至少一种；优选低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钙、羧甲基淀粉钠中至少一种。本发明所述粘合剂选自羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、共聚维酮、聚维酮、淀粉浆、甲基纤维素中的至少一种；优选羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、聚维酮、甲基纤维素中的至少一种。本发明所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、聚乙二醇、滑石粉和微粉硅胶中的至少一种；本发明所述矫味剂选自阿司帕坦、木糖醇、香精、安赛蜜、三氯蔗糖、甘草酸单胺S的至少一种。