[发明专利]一种二氢吡啶类药物中脱羧缩合杂质及其制备、控制方法

说明书

本发明公开了一种二氢吡啶类药物中脱羧缩合杂质及其制备、控制方法，涉及医药化工技术领域。本发明确定了该脱羧缩合杂质的准确结构，从而可以对二氢吡啶类药物中该杂质的含量进行准确定量，以帮助生产过程中对该杂质含量的控制；该脱羧缩合杂质的制备是以二氢吡啶羧酸化合物为原料，在酰氯化试剂参与下发生自身缩合反应制得，制得的纯度高，可以作为二氢吡啶类药物成品检测分析中的该脱羧缩合杂质的标准品，进行定性和定量分析，提高二氢吡啶类药物成品质量。此外，本发明还通过工艺参数的优化，控制二氢吡啶类药物制备中的缩合反应体系中水的含量进而有效控制脱羧缩合杂质的生成量，杂质含量可控制在0.1％以下。

技术领域

本发明涉及医药化工技术领域，尤其涉及一种二氢吡啶类药物中脱羧缩合杂质及其制备、控制方法。

背景技术

二氢吡啶类钙拮抗剂，就是一般我们所熟悉的带“地平”字样的钙拮抗药，属于选择性钙拮抗药。如硝苯地平、氨氯地平、尼莫地平、尼卡地平、尼群地平、尼索地平、非洛地平、贝尼地平、拉西地平等，二氢吡啶类钙拮抗剂化合物中结构中都有如式(Ⅱ)所示的类似的主体结构。

目前，这一类化合物的制备中，众多专利及文献资料均采用了式(Ⅲ)化合物作为关键起始物料，与不同的侧链进行缩合反应制备不同的二氢吡啶类药物，式(Ⅲ)化合物如下结构：

药物中所含有的杂质一般会降低药物的疗效，甚至在有些情况下会产生副作用。因此，确定以式(Ⅲ)化合物为起始原料制备的二氢吡啶类药物中未知杂质的准确结构具有重要的意义，一方面可以对杂质含量进行更有效的控制，另一方面可以确定杂质的毒副作用。

发明内容

基于背景技术存在的技术问题，本发明提出了一种二氢吡啶类药物中脱羧缩合杂质及其制备、控制方法，确定了该脱羧缩合杂质的准确结构，并制备得到高纯度的该脱羧缩合杂质，且通过工艺参数的优化，控制二氢吡啶类药物制备中的缩合反应体系中水的含量进而有效控制该脱羧缩合杂质的生成量。

本发明提出的一种二氢吡啶类药物中脱羧缩合杂质，结构如(Ⅰ)所示：

现有技术二氢吡啶类药物制备中，常使用式(Ⅲ)化合物为原料，与不同的侧链醇通过缩合反应制备式(Ⅱ)化合物，反应过程中会生成一些脱羧缩合副产物，以盐酸乐卡地平原料为例，在其制备过程中即产生如式(Ⅰ)化合物。

式(Ⅰ)化合物的产生机理如下：

国内外有众多专利及文献报道盐酸乐卡地平原料的制备工艺，但未见有专利、文献或其他期刊报道该脱羧缩合杂质的制备方法和控制方法。试验表明，该杂质是该类化合物或该类反应过程中很难避免的主要副产物，并且该杂质的很难通过常规的纯化方式去除，其含量大小关系到原料药的质量。本发明确定了该杂质的准确结构，从而可以对二氢吡啶类药物中该杂质的含量进行准确的定量，以帮助生产过程中对该杂质含量的控制。

本发明还提出了上述二氢吡啶类药物中脱羧缩合杂质的制备方法，步骤如下：

S1、0～5℃下，将二氢吡啶羧酸化合物式(Ⅲ)加入到有机溶剂中，再加入酰氯化试剂，搅拌；

S2、向反应体系中加水，升温至室温，搅拌反应；

S3、反应结束后，先用碳酸钠水溶液洗涤，再水洗至中性，收集油状层；

S4、将油状层浓缩，然后加入到析晶溶剂中，加热溶解，过滤，静置结晶，干燥，即得。