[发明专利]一种用于预防和/或治疗发热的药物、组合产品及其应用

说明书

本发明属于医药化学领域，具体涉及一种用于预防和/或治疗发热的药物，所述药物的有效成分包括可利霉素、异戊酰螺旋霉素I、异戊酰螺旋霉素II、异戊酰螺旋霉素III中的一种；或异戊酰螺旋霉素I、异戊酰螺旋霉素II、异戊酰螺旋霉素III中的两种或三种的组合。本发明还涉及一种用于预防和/或治疗发热的组合物产品，所述组合产品包括第一药剂，所述第一药剂的活性成分包括可利霉素、异戊酰螺旋霉素I、异戊酰螺旋霉素II、异戊酰螺旋霉素III中的一种；或异戊酰螺旋霉素I、异戊酰螺旋霉素II、异戊酰螺旋霉素III中的两种或三种的组合。本发明还涉及上述药物及组合物对预防和/或治疗发热中的应用，具有重大的社会效益和经济效益。

技术领域

本发明属于医药化学领域，具体地说，涉及一种用于预防和/或治疗发热的药物、组合产品及其应用。

背景技术

关于“发热”(fever)一词的提出和有关机制的研究已经一百多年了，在此期间，介导发热反应的分子逐渐被确定。发热不是疾病而是机体对疾病的一种保守系统反应，是宿主在神经系统协同免疫系统共同作用下对前炎症介质损害所做出的以调节性体温升高为特点的一种适应性反应(如微生物感染)，而其产生机制是由于机体产热的“去抑制”而导致。虽然，发热作为一种防御机制的结论仍存在很多争议，但可确定的是，发热是临床患病的主要症状表现，是感染、炎症和中毒等疾病最早的报警信号之一。发热是病人急于就诊的主要症状，也是许多病变主要矛盾的反应。发热的消退，往往表示病变的基本控制，所以解除发热，是治愈疾病的重要环节。

可利霉素(Carrimycin)，又称必特螺旋霉素(Bitespiramycin)、生技霉素(Shengjimycin)是由中国医科院生物技术研究所与本申请人合作，通过转基因技术将碳霉素产生菌的4”异戊酰基转移酶基团(4”-o-acyl-transferase)克隆至螺旋霉素产生菌中，定向酰化螺旋霉素4”-OH，在4”位加入异戊酰基侧链所形成的以4”位异戊酰基螺旋霉素为主要组分的新型抗生素。

可利霉素是由多种螺旋霉素衍生物组成，主要活性成分异戊酰螺旋霉素(I+II+III)总含量不低于60％，酰化螺旋霉素的总含量不低于80％，于药学上是一种可接受的药物组合物。中心结构为16元内酯环，与一分子福洛胺糖、一分子碳霉胺糖和一分子碳霉糖连接而成，其主要成分异戊酰螺旋霉素I、II、III与螺旋霉素结构不同之处在于碳霉糖4”位上连接的基团为异戊酰基而不是羟基。化学结构，如式(1)所示，共包含十余种组分。目前可利霉素成品组成标准为药物异戊酰螺旋霉素III≥30％，异戊酰螺旋霉素I、II、III的比例总和≥60％，总酰化螺旋霉素的比例≥80％，其它未知组分的总和≤5％。

可利霉素属于16元大环内酯类抗生素，具有活性基团羧基、烷氧基、环氧基、酮基和醛基以及一对共轭的C＝C，分子量约为884～982。由于具有相似的化学结构，可利霉素与大环内酯类抗生素具有很多共性：易溶于酯类、丙酮、氯仿、醇类等大多数有机溶剂，微溶于石油醚，难溶于水；分子结构中含有两个二甲胺基而呈弱碱性，易溶于酸性水溶液；具有溶解度随温度的升高而降低的“负溶解度”性质。由于可利霉素主要组分异戊酰螺旋霉素4”位碳链较长，亲水性差，其水中溶解度比螺旋霉素及4”-乙酰螺旋霉素小。

可利霉素是一种白色非结晶粉末，略有引湿性，比旋度约为-80.8°，紫外最大吸收波长为231～232nm，本身带有弱荧光发色基团，遇浓硫酸或盐酸呈紫色反应，产生强紫色荧光，在231～232nm处有最大吸光值。

该药具有亲脂性好，组织渗透能力强，口服吸收快，体内维持时间长，有持续的抗生素后效应。根据药效与化学构象的关系，大环内酯类抗生素4”位酰化后，其亲脂性和体内活性提高，体内抗菌活性与临床治疗效果均得到了显著提升，并且抗生素在体内的稳定性随着4”羟基酯的碳链增长而增强，即异戊酰螺旋霉素＞丁酰螺旋霉素＞丙酰螺旋霉素＞乙酰螺旋霉素。