[发明专利]一种低成本的头孢克肟的制备方法

说明书

本发明涉及一种低成本的头孢克肟的制备方法，包括：将D‑7‑ACA、头孢克肟活性酯反应得到第一中间体；将第一中间体、五氯化磷反应得到第二中间体的反应液；将第二中间体的反应液、碘化钠、三苯基膦、甲醛反应得到第三中间体；将第三中间体利用碱液水解，水解后加入酸调节pH，结晶得到头孢克肟。本发明的低成本的头孢克肟的制备方法中采用D‑7‑ACA为起始原料，D‑7‑ACA的分子量比GCLE的分子量约小一半，因此以D‑7‑ACA为起始原料的有效摩尔数比GCLE的有效摩尔数高2倍以上，显然成本低，质量稳定，且工艺路线短。

技术领域

本发明涉及药品技术领域，具体涉及一种低成本的头孢克肟的制备方法。

背景技术

头孢克肟(Cefixime)为日本藤泽公司研发的口服用的第三代头孢菌素类抗生素，适用于治疗敏感菌所致的呼吸、泌尿和胆道等部位的感染。头孢克肟对革兰阴性杆菌产生的β-内酰胺酶高度稳定，对革兰阴性杆菌抗菌作用强于第一代和第二代头孢菌素，对革兰阳性球菌抗菌作用不如第一代和第二代头孢菌素。

我国早在2000年左右就推出了国产头孢克肟原料药，当时的普遍的工艺都是以GCLE(7-苯乙酰胺基-3-氯甲基头孢烷酸对甲氧基苄酯，分子式是C₂₄H₂₃O₅N₂SCl)为原料，通过碘取代、wittig反应成碳双键，酶水解，活性酯上7位侧链，再碱水解得到成品头孢克肟。该工艺的特点是原料GCLE用量巨大，有效摩尔数低，成本高，线路长，虽然经典，但是成本居高不下。还有藤泽公司报道的第二条路线，以7-ACA为原料，先接上7位的苯乙酰基，然后接上4位羧基的二苯甲基保护基，再水解3位的酯健，得到3位羟甲基，随后卤代，得到GCLE，相当于用7-ACA制备GCLE，然后与GCLE制备头孢克肟一样的路线制备头孢克肟，这样的路线冗长，而且7-ACA价格和GCLE价格基本相当，导致改路线的成本比GCLE路线成本更高，没有实际利用价值。

发明内容

本发明的目的是提供一种低成本的头孢克肟的制备方法，解决现有工艺环保压力大的问题。

本发明解决技术问题所采用的技术方案是：一种低成本的头孢克肟的制备方法，包括：

A、将D-7-ACA、头孢克肟活性酯反应得到第一中间体；其中，第一中间体的结构式如下：

B、将第一中间体、五氯化磷反应得到第二中间体的反应液；其中，第二中间体的结构式如下：

C、将第二中间体的反应液、碘化钠、三苯基膦、甲醛反应得到第三中间体；其中，第三中间体的结构式如下：

D、将第三中间体利用碱液水解，水解后加入酸调节pH，结晶得到头孢克肟

在本发明的制备方法中，在步骤A中，D-7-ACA与头孢克肟活性酯的质量比为1：1.7～3.5,优选质量比为1:1.8～2.5。

在本发明的制备方法中，在步骤A的反应过程中，在D-7-ACA和头孢克肟活性酯中加入四氢呋喃和水，并在搅拌条件下控制温度-10～30℃缓慢滴加四氢呋喃和三乙胺，维持-10～30℃反应，用HPLC检测，直至D-7-ACA的在HPLC图谱上的残留低于0.5％(面积归一化法)，得到第一中间体的反应液。

在本发明的制备方法中，反应后得到的第一中间体的反应液用有机溶剂萃取，萃取后的有机溶剂相回收，水相用酸溶液调节pH至2.5～4.5，并过滤干燥得到第一中间体。

在本发明的制备方法中，在步骤B中，五氯化磷与第一中间体的质量比是0.42～0.85：1，优选范围是0.50～0.75:1。