[发明专利]含吲哚结构的噻吩并[3,2-d]嘧啶类衍生物及其应用

说明书

本发明属于医药技术领域，涉及一种结构通式(I)所示新型的含吲哚结构的噻吩并[3,2‑d]嘧啶类衍生物，其可药用加酸成盐及其应用，药理活性筛选结果显示其对人肺腺癌细胞A549、人胃癌细胞MKN‑45和人结肠癌细胞HT‑29具有显著抑制作用，在研制抗肿瘤药物方面具有良好的开发应用前景。

技术领域

本发明属医药领域，具体涉及含吲哚结构的噻吩并[3,2-d]嘧啶类衍生物及其药学上接受的盐，它们的制备方法以及含有所述化合物的药物组合物。本发明还涉及该类化合物及其药学上可接受的盐在制备治疗和/或预防癌症的药物中的用途。

背景技术

随着世界范围内发病率和死亡率的增加，癌症已成为主要的死亡原因和全球公共卫生问题。为了攻克癌症，挽救更多正在遭受癌症折磨的病患，科学家们做出了不懈的努力。虽然涌现出了许多种类的抗肿瘤药物，但由于肿瘤细胞独特的转移机制、患者易产生耐药性、药物的选择性不好等原因，使得癌症一直没有得到理想的治疗。因此，设计和合成具有高效、高选择性和低副作用的抗肿瘤药物是医学及化学领域中一项重大的挑战和亟待解决的问题。含氮和硫原子的杂环化合物在新药设计和开发中占有重要地位。其中，含有噻吩并嘧啶，特别是含有噻吩并[3,2-d]嘧啶结构单元的化合物一直是药物化学家的关注焦点，常常具有抗肿瘤、抗菌、抗疟疾、抗氧化及抗病毒等广泛的生物活性，因此引起了化学家、药学家们的高度关注。在抗肿瘤药物应用方面，目前已经有多种含有噻吩并[3,2-d]嘧啶结构单元的抗肿瘤药物上市或进入不同阶段的临床研究阶段，比如：由韩美制药公司研发的奥莫替尼(Olmutinib，BI-1482694)于2016年5月获韩国食品药品安全部(MFDS)批准上市，用于肿瘤表皮生长因子受体(EGFR)突变的非小细胞肺癌的治疗。SNS-314是一种有效的极光激酶(Aurora kinases)A、B和C抑制剂，目前用于晚期实体瘤的治疗正处于一期临床试验阶段。GDC-0941(Pictilisib)是一种口服有效的磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂，具有很好的ADME性质，目前该药物用于晚期实体瘤、转移性乳腺癌和非霍奇金淋巴瘤处于瘤的二期临床试验中。基于GDC-0941改造而获得的另外两个噻吩并[3,2-d]嘧啶类化合物GNE-490和GNE-493，这两个衍生物能够高效、选择性抑制PI3K通路并显示出了良好的药代动力学(pk)参数，这两个化合物用于乳腺癌的治疗目前处于二期临床研究阶段。此外，还有许多具有抗肿瘤活性的噻吩并[3,2-d]嘧啶类化合物，如PF-03758309、Fimepinostat(CUDC-907)和Apitolisib等化合物用于不同肿瘤的治疗均进入了临床研究阶段。另一方面，吲哚类衍生物也是一类重要的杂环化合物，含有吲哚结构的化合物常常具有广泛的生物活性。例如已经上市的由英国阿斯利康公司研发的肿瘤表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂奥斯替尼(AZD9291)就含有该结构片段。该药对服用吉非替尼和盐酸厄洛替尼的晚期肺癌病人耐药后的治疗效果非常明显。

发明内容

本发明的目的在于设计并合成一系列新的含吲哚结构的噻吩并[3,2-d]嘧啶类衍生物。经过体外活性筛选，表明该类化合物具有抗肿瘤活性，可用于抗肿瘤药物的开发。

本发明提供一种含吲哚结构的噻吩并[3,2-d]嘧啶类衍生物及其药学上接受的盐，结构式如通式(I)所示：

其中：

R₁选自氢、C₁-C₁₀烷基、C₃-C₇环烷基、或被卤代的C₁-C₁₀烷基；

R₂选自氢、C₁-C₁₀烷基、C₃-C₇环烷基、或被卤代的C₁-C₁₀烷基；