[发明专利]一种呋喃并色烯类化合物C33工艺杂质的制备方法

说明书

本发明属于医药技术领域，涉及呋喃并色烯类化合物C33工艺杂质的制备方法。该制备方法包括以下步骤：2‑苯甲酰基‑3‑(4‑甲氧基苯基)‑6,7‑二氢‑5H‑呋喃并[3,2‑g]色烯在浓氢卤酸存在下发生脱甲基反应和开环反应，反应混合物经处理后得到的产物在稀硫酸条件下水解得到2‑苯甲酰基‑6‑羟基‑3‑(4‑羟基苯基)‑5‑(3‑羟基丙基)苯并呋喃，即化合物C33杂质。该方法操作简便、反应条件温和、无需特殊反应试剂、原料易得、成本低、产品纯度高、收率高、杂质少等特点。该工艺杂质经纯化可作为标准品用于化合物C33中杂质的定性分析、定量检测，同时可用于对化合物C33在研发过程中出现的未知杂质的有效归属，为化合物C33的深入研究奠定了基础。

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及呋喃并色烯类化合物C33工艺杂质的制备方法。

背景技术

妇女恶性肿瘤是严重危害女性健康的主要疾病之一。根据世界卫生组织统计，从20世纪70年代末开始，乳腺癌一直居全球女性恶性肿瘤之首，并以每年2％的速度递增。目前的病理学研究认为妇女恶性肿瘤是一种全身性的恶性疾病，其生长与内分泌激素密切相关，特别是雌激素在妇女恶性肿瘤的发生发展过程中起着重要作用。目前抑制肿瘤细胞中雌激素的活性是临床应用最广泛的治疗妇女恶性肿瘤的主要手段，抗雌激素治疗成为妇女恶性肿瘤非手术治疗的主要手段。目前临床上用于妇女恶性肿瘤治疗的药物还比较缺乏，同时还有一定的毒副作用，因此寻找。因而，新型的更安全、更有效的雌激素受体拮抗剂作为治疗妇女恶性肿瘤的药物具有理论意义和现实意义。

中国专利ZL201010150845.0和美国专利US8877949报道了一系列呋喃并色烯类化合物的合成及抗肿瘤活性研究，药理药效学表明，化合物C33(见图1)具有抗肿瘤活性强、毒性较低的特点，目前正在进行临床前研究，有望开发成为抗肿瘤一类新药。

根据中国专利ZL201010150845.0和美国专利US8877949报道，该化合物的合成路线是以2,4-二羟基苯乙酮为起始原料，与原甲酸三乙酯反应得到7-羟基色酮，经过催化氢化得到7-羟基色满，7-羟基色满与对甲氧基苯甲酰氯反应生成相应的酯，再经过Fries重排得到 6-(对甲氧基苯甲酰基)-7-羟基色满，进一步与α-氯代苯乙酮缩合得到 2-苯甲酰基-3-(4-甲氧基苯基)-6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯，最后经脱甲基反应制备得到2-苯甲酰基-3-(4-羟基苯基)-6,7-二氢-5H-呋喃并 [3,2-g]色烯，即化合物C33(见图2)。

在该合成路线，在使用三氯化铝脱除甲基一步中，常常伴有吡喃环开环反应发生，从而在产品中产生一种工艺杂质——2-苯甲酰基-6- 羟基-3-(4-羟基苯基)-5-(3-羟基丙基)苯并呋喃(见图3)。目前尚无文献报道该杂质的制备。

杂质研究是药品研发的重要内容，贯穿于药品研发的始终，直接影响到药品的质量和安全。为了给化合物C33的质量研究提供有关物质对照品，制订化合物C33作为药品的质量标准，为化合物C33 未来的安全用药提供物质基础，本发明提供了化合物C33的上述杂质的制备方法。

发明内容

本发明提供了化合物C33的工艺杂质——2-苯甲酰基-6-羟基 -3-(4-羟基苯基)-5-(3-羟基丙基)苯并呋喃的制备方法(见图4)

以2-苯甲酰基-3-(4-甲氧基苯基)-6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯为原料，在浓氢溴酸存在下发生脱甲基反应和开环反应，反应混合物经处理后得到的产物在稀硫酸存在下水解得到2-苯甲酰基-6-羟基 -3-(4-羟基苯基)-5-(3-羟基丙基)苯并呋喃，即化合物C33工艺杂质。

在第一步反应中所用的氢卤酸为盐酸、氢溴酸和氢碘酸，优选为氢溴酸。

在第一步反应中反应温度为0℃～反应液回流温度。

在第二步反应中反应温度为0℃～反应液回流温度。