[发明专利]11C标记的EGFR正电子示踪剂及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及一种¹¹C标记的EGFR正电子示踪剂及其制备方法和应用，属于药物化学技术领域。该¹¹C标记的EGFR正电子示踪剂如式I所示，该示踪剂在细胞组织中可完全反应临床用药AZD9291的生理生化过程，利用正电子放射性核素的示踪作用，反应药物在肿瘤细胞和组织中代谢过程，对肿瘤机制研究，药物疗效评价和治疗监测具有重要的意义。特别对于正电子发射断层显像(PET/CT显像)而言，¹¹C标记AZD9291是一种具有很强实用价值的显像剂。

技术领域

本发明涉及药物化学与核药学，特别是涉及一种¹¹C标记的EGFR正电子示踪剂及其制备方法和应用。

背景技术

表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor,TKI)是近年来癌症靶向治疗药物的研究热点。EGFR-TKIs靶向治疗的机制在于该类分子可以选择性地作用于肿瘤细胞，与胞内EGFR酪氨酸激酶区域结合，阻止或减少酪氨酸激酶的磷酸化，最终实现抑制肿瘤的增殖作用。

虽然EGFR-TKIs靶向治疗有很好的治疗效果，但并非所有患者均适合采用该策略进行治疗。例如，虽然具有EGFR激活突变的患者对EGFR-TKIs靶向药物的响应比例可达到70％，但对靶阴性的肿瘤，其治疗效果往往很差，甚至还不如细胞毒性化疗药物。靶向药物价格昂贵，且须进行多个疗程的治疗，患者负担较大。并且，患者使用一段时间EGFR-TKIs后，常出现耐药现象，需要更换其他靶向药物进行治疗。

基于上述情况，人们采用正电子放射性核素对药物进行标记，利用正电子放射性核素可以产生γ射线，可以通过正电子核素标记的EGFR-TKIs的示踪作用(如PET/CT显像)，对临床药效进行监测，对药物的作用机理进行研究，具有很好的应用价值。尤其在正电子发射断层显像中备受关注。

目前被批准上市用于肿瘤的靶向治疗EGFR-TKIs有第一代的吉菲替尼(Gefitinib)、厄洛替尼(Erlotinib)、埃克替尼(Icotinib)；第二代的阿法替尼(Afatinib)、凡德替尼(Vandetanib)、达可替尼(Dacomitinib)；目前第三代EGFR-TKIs已经或逐渐推出市场，如AZD9291、Rociletinib、HM61713等，其中AZD9291已在我国上市。相应于上市药物正电子示踪剂有¹¹C-Gefitinib、¹⁸F-Gefitinib、¹¹C-Erlotinib、¹⁸F-Afatinib等已有相关的研究和报道。其他众多用于正电子核素标记的EGFR-TKIs，化学结构与临床应用的药物不相同：或者仅是结构类似物，或者是在标记的过程中改变了药物的化学结构，因此不能直接反应临床药物的实际药效和代谢情况，这类正电子标记的有：¹¹C-PD153035、¹¹C-M03、¹⁸F-PEG6-IPQA、¹⁸F-ML04、¹⁸F-Lapatinib、¹⁸F-FEA-Erlotinib等。

AZD9291即Osimertinib mesylate(国内商品名：泰瑞沙)，是由英国阿斯利康公司研发的第三代表皮生长因子受体抑制剂，2015年在美国上市，2017年在中国上市。是一种用于治疗EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌的抗肿瘤药。其疗效显著，耐受性较好，副作用较第一、二代EGFR-TKIs更易被接受。对已接受其他EGFR-TKIs治疗且出现耐药的患者，奥希替尼可为该类患者带来新的选择，具有很好的临床价值。

发明内容

基于此，有必要针对上述问题，提供一种¹¹C标记的EGFR正电子示踪剂，该示踪剂针对AZD9291设计，可为AZD9291的基础研究和临床研究，尤其正电子发射断层显像提供一种研究试剂。