[发明专利]一种依度沙班的制备方法

说明书

本发明涉及对甲苯磺酸依度沙班水合物及其中间体的制备新路线和新方法。包括：制备了具有高反应活性的化合物109A4x；采用新的合成方法制备化合物109C6x；制备了新的化合物109E8‑01、109E9x、109T7‑01；并用上述中间体制备得到对甲苯磺酸依度沙班水合物。新方法和新路线避免了需要深冷的反应步骤，避免了用危险的单质硫和高风险的正丁基锂、高危险性的叠氮化合物。总之，本发明的方法更利于安全、简便并有效降低成本的工业化规模来制备对甲苯磺酸依度沙班水合物及其关键中间体。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，尤其涉及对甲苯磺酸依度沙班水合物及其关键中间体制备新方法。对甲苯磺酸依度沙班水合物结构如下：

当前已报道的部分关键中间体结构如下：

本发明涉及到的部分中间体结构如下：

背景技术

第一三共(Daiichi Sankyo)株式会社研发的对甲苯磺酸依度沙班水合物于2011年4月22日获日本医药品医疗器械综合机构(PMDA)批准上市；2015年1月8日获美国食品药品管理局(FDA)批准上市；2015年6月19日获欧洲药物管理局(EMA)批准上市。由第一三共株式会社在日本上市销售，商品名为

对甲苯磺酸依度沙班是一种直接抗凝血Xa因子抑制剂。用于治疗全膝关节置换术、全髋关节置换术或髋关节骨折手术后患者的静脉血栓栓塞症。

为口服片剂，每片含有15mg或30mg依度沙班。推荐剂量为成人每次30mg，每日1次。其适应症包括：中风；中风和全身性栓塞；静脉血栓栓塞；深静脉血栓；缺血性脑卒中；肺血管阻塞症。

目前制备Edoxaban tosylate hydrate主要路线如下：

109TM-11路线一(US2005119486A1)：

该路线中用手性胺化合物109B9-01与草酰胺衍生物的锂盐109A3-10在缩合剂作用下生成酰胺；在酸性条件下脱去Boc-保护基；再与2-噻唑甲酸衍生物锂盐109C6-10在缩合剂条件下成酰胺，制备得到依度沙班。其中手性胺化合物109B9-01需要用到高危险的叠氮化钠，详细路线参阅下文109B9x路线一的合成。

109TM-11路线二(US2005119486A1)：

该路线中用手性叠氮化合物109B8-01为起始原料，先脱去Boc保护，与2-噻唑甲酸衍生物锂盐109C6-10在缩合剂条件下成酰胺，再将叠氮基还原成氨基，与草酰胺衍生物的锂盐109A3-10在缩合剂作用下生成酰胺，制备得到依度沙班。其中手性叠氮化合物109B8-01需要用到高危险的叠氮化钠，详细路线参阅下文109B9x路线一的合成。

109TM-11路线三(US2009105491A1)：

该路线与109TM-11路线一类似，使用的三类关键中间体109B9x、109Ax、109C6x是相应的更容易纯化和更高质量的衍生物形式。其中，109B9-11选用草酸盐水合物，大大降低游离碱109B9-01中各种非对映异构体和对映异构体的含量和其中氯代物、烯胺衍生物的含量；109A1-10选用其乙酯衍生物盐酸盐，和使用其锂盐相比，可以省略掉相对昂贵的缩合剂(如EDCI和HOBt)，且乙酯盐酸盐本身的质量也能做得非常高；选用本身的质量能控制得很好的109C6-20也比用其锂盐更容易和精确地进行化学计量。因此，在制备依度沙班的过程中能更好地控制其最终目标产物的各项质量指标。

其中部分关键中间体的主要路线如下：