[发明专利]一种2-氨基嘧啶类化合物的药学上可接受的盐

说明书

本发明提供了化合物N‑((5‑((5‑氯‑4‑((萘‑2‑基)氨基))嘧啶‑2‑基)氨基)‑2‑((N‑甲基‑N‑二甲氨基乙基)氨基)‑4‑甲氧基苯基)丙烯酰胺的药学上可接受的盐，尤其是磷酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐和樟脑磺酸盐，以及这些盐在制备治疗或预防肿瘤的药物中的应用。

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及化合物N-((5-((5-氯-4-((萘-2-基)氨基))嘧啶-2-基)氨基)-2-((N-甲基-N-二甲氨基乙基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺的药学上可接受的盐。

背景技术

国际专利申请WO2016/082713A1(申请日为2015年11月18日，将该申请的内容引入本文作为参考)公开了一种2-氨基嘧啶类化合物，其中化合物N-((5-((5-氯-4-((萘-2-基)氨基))嘧啶-2-基)氨基)-2-((N-甲基-N-二甲氨基乙基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺具有如式(I)所示的结构：

该化合物可以有效抑制多种肿瘤细胞的生长，并对EGFR及IGF1R蛋白酶产生抑制作用。研究该化合物药学上可接受的盐形形式对于改善药物的成药性等有重要意义。

发明内容

本发明的目的在于提供式(I)化合物N-((5-((5-氯-4-((萘-2-基)氨基))嘧啶-2-基)氨基)-2-((N-甲基-N-二甲氨基乙基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺的药学上可接受的盐，改善药物的成药性，如稳定性、溶解性、吸湿性、生物利用度等。

根据本发明的第一方面，提供一种化合物I的药学上可接受的盐，是由化合物I与任意酸形成的无机盐或有机盐。

进一步地，所述盐可选自磷酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、丁二酸盐、己二酸盐、马来酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、樟脑磺酸盐、硝酸盐、乙酸盐和苯甲酸盐。

优选地，所述盐选自化合物I的磷酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐和樟脑磺酸盐，更优选磷酸盐和硫酸盐。

所述盐中，化合物I与酸的摩尔比可以为(3±0.6):1、例如(3±0.4):1、例如(3±0.2):1、例如(3±0.1):1，例如约为3:1。

或者，所述盐中，化合物I与酸的摩尔比可以为(2±0.4):1、例如(2±0.3):1、例如(2±0.2):1、例如(2±0.1):1，例如约为2:1。

或者，所述盐中，化合物I与酸的摩尔比约为(1±0.2):1、例如(1±0.15):1、例如(1±0.1):1、例如(1±0.05):1，例如约为1:1。

例如，在一个实施例中，化合物I的磷酸盐是由化合物I与磷酸按摩尔比为(3±0.6):1组成，进一步地摩尔比为(3±0.4):1，更进一步地为(3±0.2):1，更进一步地为(3±0.1):1，例如约为3:1。

例如，在一个实施例中，化合物I的磷酸盐是由化合物I与磷酸按摩尔比为(2±0.4):1组成，进一步地摩尔比为(2±0.3):1，更进一步地为(2±0.2):1，更进一步地为(2±0.1):1，例如约为2:1。

例如，在一个实施例中，化合物I的磷酸盐是由化合物I与磷酸按摩尔比为(1±0.2):1组成，进一步地摩尔比为(1±0.1):1，更进一步地为(1±0.05):1，例如约为1:1。

例如，在一个实施例中，化合物I的硫酸盐是由化合物I与硫酸按摩尔比为(2±0.4):1组成，进一步地摩尔比为(2±0.3):1，更进一步地为(2±0.2):1，例如约为2:1。

例如，在一个实施例中，化合物I的硫酸盐是由化合物I与硫酸按摩尔比为(1±0.2):1组成，进一步地摩尔比为(1±0.1):1，更进一步地为(1±0.05):1，例如约为1:1。