[发明专利]一种戊柔比星的纯化方法

说明书

本发明提供了一种戊柔比星的纯化方法，包括：将含戊柔比星粗品的溶液经过制备色谱仪进行纯化分离，得到纯化后的戊柔比星，其中，通过使所述纯化分离的洗脱剂由水、有机相和酸组成；且所述酸为甲酸、乙酸、磷酸或三氟乙酸；所述有机相为甲醇或乙醇；纯化分离的洗脱方式为等度洗脱以及所述洗脱剂中的有机相的体积百分含量为65％～90％。进而使得本发明的纯化分离效果好，得到的纯化戊柔比星纯品纯度可达99.8％以上，单杂小于0.1％，收率可达66％以上。且通过以制备液相进行制备，耗时短，且使用溶剂易于回收，环境污染小。且该方法经过中试放大，工艺简单易行，适合工业放大生产。

技术领域

本发明涉及有机合成领域，尤其涉及一种戊柔比星的纯化方法。

背景技术

戊柔比星(Valrubicin)，为橙黄色或橙红色粉末，是治疗卡介菌难治性膀胱原位癌的蒽环类药物。具有极强的亲脂性，在二氯甲烷、丙酮、甲醇、乙酸乙酯、无水乙醇中易溶解，正己烷、正戊烷、庚烷、石油醚中微溶，在水中几乎不溶。戊柔比星分子式为：C₃₄H₃₆F₃NO₁₃，分子量：723.6，分子结构如式一所示：

戊柔比星为蒽环类药物，主要作用机制为干扰正常的DNA分裂重组，从而影响细胞的各种生物学功能。主要表现为干涉核酸的代谢：戊柔比星很容易渗入细胞内，进一步的抑制核苷形成核酸，从而引起大量染色体损伤并使细胞的周期停止在G2期。

基于此，研究戊柔比星的制备以及得到高纯度的戊柔比星具有重要意义，目前，关于制备工艺研究的比较多，如专利CN108530502A提供了一种戊柔比星晶体的制备方法，涉及到戊柔比星晶体的制备，但并未提供戊柔比星的纯化方法。专利CN103694291A和专利CN108484689A分别提供了一种戊柔比星的合成方法。专利CN103694291A和专利CN108484689A均涉及到了戊柔比星粗品的纯化，均采用正相柱层析法分离纯化，采用的是常压吸附和常压洗脱，费时费力，操作复杂，且使用的到大量的有机溶剂二氯甲烷和乙酸乙酯，环境污染大。通过正相柱层析纯化得到的戊柔比星纯品纯度尚可，但是单杂含量不明确，且单杂含量较高。

因此，提高一种戊柔比星粗品的纯化方法以期得到高纯度，单杂含量低的戊柔比星纯品具有重要意义。

发明内容

有鉴于此，本发明所要解决的技术问题在于提供戊柔比星的纯化方法，本发明提供的方法得到的戊柔比星的纯度和收率均比较高。

本发明提供了一种戊柔比星的纯化方法，包括：将含戊柔比星粗品的溶液经过制备色谱仪进行纯化分离，得到纯化后的戊柔比星，

其中，所述纯化分离的洗脱剂由水、有机相和酸组成；

所述有机相为甲醇或乙醇；

所述酸为甲酸、乙酸、磷酸或三氟乙酸；

所述纯化分离的洗脱方式为等度洗脱；

所述洗脱剂中的有机相的体积百分含量为65％～90％。

优选的，所述戊柔比星粗品的纯度为60％～97％。

优选的，所述含戊柔比星粗品的溶液的浓度为10～500mg/mL。

优选的，所述洗脱剂中的酸的体积百分含量为0.05％～0.5％。

优选的，所述洗脱剂中的有机相的体积百分含量为75％～85％。

优选的，所述制备色谱仪中的色谱柱填料为键合十八烷基硅烷和二乙烯基苯的硅胶。

优选的，所述键合十八烷基硅烷和二乙烯基苯的硅胶中十八烷基硅烷和二乙烯基苯的质量比为(1～6)：1。