[发明专利]多巴胺D2

说明书

本发明涉及一种多巴胺D₂受体(DRD2)选择性激动剂及其在疾病治疗中的应用。具体的，本发明首次公开了一种对DRD2具有高度选择性的激动剂，其结构如式I所示，其可以作为一种药物来治疗以帕金森病为例的低多巴胺相关疾病，进一步的动物实验表明其可以用来治疗帕金森病，给帕金森病患者的治疗带来了新的希望，并以帕金森病为例证明其可以作为一种药物来治疗其他如注意缺陷多动障碍、垂体瘤、高催乳素血症、多动腿综合症、阴性精神分裂症等低多巴胺相关疾病。

技术领域

本发现属于生命科学中结构药理学研究领域，具体为一种多巴胺D₂受体选择性激动剂的发现及其在疾病治疗中的应用。

背景技术

多巴胺受体属于G蛋白偶联受体家族，目前已分离出五种多巴胺受体，根据它们的生物化学和药理学性质，可分为D₁类和D₂类，其中D₁类受体包括D₁和D₅亚型，可激活腺苷酸环化酶，增加细胞内环化腺苷酸(cAMP)浓度；D₂类受体包括D₂、D₃和D₄亚型，对腺苷酸环化酶有抑制作用，还与细胞内其它第二信使系统相关联，包括激活钾通道、抑制钙通道及转换磷脂酰肌醇。多项研究证实DRD2是精神疾病重要的药物靶点，阻断DRD2是治疗精神分裂症阳性症状的主要环节；而激活DRD2是治疗精神分裂症阴性症状的主要环节。DRD2拮抗剂可以诱发动物强直，而DRD2激动剂可以诱发实验动物的活动亢进和呆板运动，故DRD2也与运动密切相关。

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)作为一种常见的运动障碍疾病普遍存在于中老年人群中，我国65岁以上人群PD的患病率大约是1.7％。帕金森病最主要的病理特征为中脑黑质纹状体系统多巴胺(dopamine,DA)能神经元变性死亡，由此而引起纹状体多巴胺含量显著性减少而致病。帕金森病主要的临床表现为静止性震颤、运动迟缓、肌强直和姿势步态障碍。左旋多巴(Levodopa， L-dopa)作为多巴胺前体，是帕金森病治疗的最主要药物，其通过提高多巴胺水平，缓解运动障碍，但是患者在长期或大量用药后常可出现运动波动或异动症等新的运动障碍。多巴胺受体激动剂虽然不是左旋多巴类的神经递质但其可直接刺激多巴胺受体位点，起到类似于左旋多巴抗帕金森病的作用，而且其可以克服左旋多巴不足以及药物副作用明显的问题，因此多巴胺受体激动剂已经成为左旋多巴的替代之选并同时成为目前发展最快的帕金森病治疗药物。

目前，所有多巴胺受体激动剂都通过激活DRD2发挥治疗帕金森病的作用，同时，靶向DRD2的激动剂药物也可以用来治疗其他如注意缺陷多动障碍、垂体瘤、高催乳素血症、多动腿综合症、阴性精神分裂症等低多巴胺相关疾病。但是，由于D₂类受体具有高度相似性，因而临床上没有选择性的DRD2激动剂，大多数药物在作用于DRD2的同时也会对D₃和D₄两个亚型起作用而产生运动障碍或致幻等相应的副作用。

因此，寻找一种DRD2选择性激动剂以降低药物副作用对于治疗帕金森病等低多巴胺相关疾病而言至关重要。

发明内容

本发明的目的是提供一种DRD2选择性激动剂及其在疾病治疗中的应用，以帕金森病为例。

本发明的第一方面，提供了一种式I所示化合物，或其药学上可接受的盐、或其同位素衍生物、或其异构体、或其溶剂化物、或其代谢产物、或其药物前体：

式中：

R₁为氢、卤素、羟基、取代或未取代的C₁-C₆烷基、取代或未取代的C₁-C₆烷氧基、取代或未取代的C₁-C₆环烷氧基、取代或未取代的C₂-C₆烯氧基；