[发明专利]一种手性4-螺环吡唑类化合物的合成方法

说明书

本发明公开了一种式(3)所示的手性4‑螺环吡唑类化合物的合成方法，所述的合成方法为：水油两相体系中，原料式(1)所示的化合物酚和式(2)所示的化合物在缚酸剂、手性催化剂的作用下进行反应，TLC跟踪监测至反应完全，得到反应液经后处理，得到产物式(3)所示的手性4‑螺环吡唑类化合物手性化合物。本发明的优点在于：所述的手性4‑螺环吡唑结构是一类重要结构单元，广泛存在于农药和医药领域，具有广阔的应用前景。本发明的合成方法条件温和、收率高、不对称选择性好、反应底物范围广泛、反应试剂廉价易得，可操作性强。

(一)技术领域

本发明涉及一种手性4-螺环吡唑类化合物的合成方法，尤其是一种在水油两相体系下，原料2-萘酚与2-(芳基(对甲苯磺酰基)甲基)苯酚经手性叔胺-氮方酸催化的不对称多米诺环合合成手性4-螺环吡唑类化合物的方法。

(二)背景技术

现有的小分子新药中有70％至少含有一个手性中心，因此发展高效地构建手性分子的方法一直以来都是合成化学家的重要使命之一。其中有机小分子催化的不对称合成在不对称催化领域是继有机金属催化和酶催化之后发展起来的又一个高效的不对称催化方法而一直备受关注。与有机金属催化相比，有机小分子催化剂一般对水、空气稳定，反应操作简便，易于工业放大，而且更重要的是其不含有毒金属，这在药物合成中尤为重要。与酶催化相比，小分子催化没有酶催化这样强的底物和反应专一性，一种催化剂可以催化几类反应，而且反应底物适应性相对较好。正是由于相对其它催化方式有其独特的优势，基于不同催化机制的有机小分子催化在过去十几年得到了长足发展。作为有机小分子催化的重要分支之一，基于氢键催化的不对称反应也迎来了较大发展，多种结构中包含氢键供体(如脲、硫脲、氮方酸、胍、膦酸等)的催化剂已经被设计出来，并在很多不对称催化反应中显示出优秀的手性诱导效果，已成为构筑碳-碳键和碳-杂原子键的重要合成策略。(A.Berkessel and H.Asymmetric Organocatalysis,Wiley VCH,Weinheim,2005.；P.I.Dalko,Enantioselective Organocatalysis,Wiley-VCH,Weinheim,2007.)。

近年来，水油两相(Water-Oil phases)已经成为有机合成中重要的反应体系，因其能使有机化合物与水溶性离子化合物在反应过程中有效且快速地分离或结合而受到广泛关注。其中，水油两相体系下的不对称催化反应尤其具有重要的研究和实用价值。目前的研究来说，基于水油两相体系的有机反应，主要是季铵盐类、冠醚类相转移催化剂对有机底物与离子型反应物反应的促进作用。对于两相体系下的不对称有机催化，目前仅局限于离子液体。因此，发展更多的基于两相的不对称催化体系，具有重要的实际意义。

(三)发明内容

本发明的目的是提供一种在水油两相中进行的手性4-螺环吡唑类化合物的合成方法。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种式(3)所示的手性4-螺环吡唑类化合物的合成方法，所述的合成方法按照如下步骤进行：

在水油两相体系中，以式(1)所示的化合物和式(2)所示的化合物为原料，在缚酸剂、手性催化剂的作用下，在20～30℃下进行反应，TLC跟踪监测至反应完全，得到反应液经后处理，得到式(3)所示的手性4-螺环吡唑类化合物；所述的式(1)所示化合物与式(2)所示化合物、缚酸剂的物质的量之比为0.2～5：1：0.5～20；所述的手性催化剂与式(1)所示化合物的物质的量之比为0.01～100：100；所述手性催化剂为双功能叔胺-氮方酸催化剂，其组成含有氢键供体氮方酸基团和Lewis碱功能的叔胺基团；所述的缚酸剂为无机碱；所述的水油两相体系由水与有机溶剂以体积比1：0.05～10混合形成；

反应式如下：

式(1)中，Ts表示对甲苯磺酰基；

式(1)或(3)中，