[发明专利]一种不饱和酮类化合物、其制备方法和用途

说明书

本发明涉及一种新型的GPR52拮抗剂。具体而言，涉及一种不饱和酮类化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体或前药分子；其药物组合物的制备方法；以及作为孤儿G蛋白偶联受体GPR52拮抗剂的用途，进而涉及GPR52拮抗剂在亨廷顿病预防及治疗药物制备中的用途。

技术领域

本发明涉及一种新型的GPR52拮抗剂。具体而言，涉及一种不饱和酮类化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体或前药分子；其药物组合物的制备方法；以及作为孤儿G蛋白偶联受体GPR52拮抗剂的用途，进而涉及GPR52拮抗剂在亨廷顿病预防及治疗药物制备中的用途。

背景技术

亨廷顿疾病(HD)是由一种常染色体控制的迟发性神经退行性遗传病，主要是由突变的亨廷顿基因(HTT gene)导致，其全球发病率为万分之一，发病后生存率仅为10-20年。HD常常在成年时期开始显现，其特征为进展性的运动、认知和神经精神损伤。该病无法治愈，然而仍有一些对症治疗的手段。

HTT基因编码亨廷顿蛋白，健康HTT基因外显子1区的CAG三核苷酸重复次数为10-26次，而HD病人的CAG重复数目增多(大于35)，导致合成的变异蛋白(mHTT)的谷氨酰胺重复区域(polyQ)扩增。变异蛋白会被剪断、聚集、产生毒性，集中在纹状体中导致神经元死亡，并引起以舞蹈症为特征的一系列神经功能、心理、以及代谢相关症状，最终导致提早死亡。

虽然mHTT蛋白导致神经元死亡的机制尚不清楚，但直接降低变异HTT蛋白水平被发现在各种动物及细胞模型中可以对疾病相关的表型起到显著的治疗效果。国际HD领域的研究主要集中在RNA干扰、基因治疗、反义RNA抑制、CRISPR/Cas9等RNA靶向手段，然而这些RNA靶向方法需要大生物分子给药或依赖病毒给药，从技术和经济角度都面临很多困难。复旦大学鲁伯埙课题组研究发现一个G蛋白偶联受体GPR52与HD的发生发展存在密切联系，小鼠在体敲除GPR52基因可以显著拯救HD的相关表型，提示GPR52可能是潜在的HD治疗新靶点。中科院上海药物所谢欣课题组采用高通量筛选方法，获得了特异性阻断GPR52的小分子化合物E7，该化合物在细胞、果蝇及小鼠模型上均可以有效降低mHTT水平，并有效拯救了HD相关表型，有力证明了靶向GPR52的小分子药物对HD的潜在治疗作用，因此发现和改造GPR52拮抗剂，对于科学研究和临床应用都有非常重要的价值。基于GPR52小分子药物在亨廷顿疾病治疗的需求，本发明提供一种结构新颖的酮类小分子GPR52拮抗剂。

发明内容

本发明提供一种新型酮类GPR52拮抗剂，及其制备方法和用途。

本发明是通过以下技术方案来实施的：

一种式(I)所示的不饱和酮类化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体或前药，

其中：

Ar¹和Ar²各自独立选自5～10元芳基或5～10元杂芳基；

R¹为Ar¹上的一个或多个取代基，各自独立地选自H、卤素、氰基、羟基、硝基、羧基、无取代或取代的C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、无取代或取代的氨基、5～10元芳基、5～10元杂芳基、无取代或被叔丁氧羰基取代的3～10元杂环基；所述取代的C1～C6烷基是指被选自如下的一种或多种取代基所取代：卤素、氨基、羟基；所述取代的氨基是指被选自如下的一种或多种取代基所取代：C1～C6烷基、叔丁氧羰基(Boc基)。