[发明专利]一种含羟基脲的药物组合物的应用

说明书

本发明提供了一种含羟基脲的药物组合物的应用，将含羟基脲或其药学上可接受的盐用于制备预防和/或治疗动脉粥样硬化症的药物。实验结果表明：口服羟基脲及阿司匹林、硫酸氢氯吡格雷的组合后，主动脉内膜脂肪及粥糜样病灶区域明显缩小，对动脉粥样硬化症的药效十分明显(斑块抑制程度85％)，血中葡萄糖，甘油三酯，总胆固醇，低密度脂蛋白胆固醇浓度降低，糖脂代谢紊乱显著改善；口服羟基脲、阿司匹林、硫酸氢氯吡格雷及阿托伐他汀钙的组合后，主动脉内膜脂肪及粥糜样病灶区域进一步明显缩小并基本治愈动脉粥样硬化症(斑块抑制程度91％)。该剂量下的药物组合在预防和/或治疗动脉粥样硬化症中具有突出的治疗效果。

本申请要求于2019年01月23日提交中国专利局、申请号为201910063116.2、发明名称为“一种羟基脲及其盐及包括其在内的药物组合物的应用”的中国专利申请的优先权，其全部内容通过引用结合在本申请中。

技术领域

本发明属于医药技术领域，尤其涉及一种包括羟基脲或其盐在内的药物组合物的应用。

背景技术

随着经济的发展,人们生活水平的提高，心血管疾病已经成为人类的头号杀手，而作为冠心病、脑梗死、外周血管病等心脑血管疾病的共同病理学基础，动脉粥样硬化严重危害着人类健康，且患病率及死亡率仍呈上升趋势。动脉粥样硬化症是一种表现为血管内壁的脂质和复合糖类积累，纤维组织增生钙化，血管壁增厚变硬、血管腔狭窄等的进展性疾病。临床上可采用动脉造影、多普勒超声波检查、X线检查等方法检测。本病始发儿童或青年时期，通常在中年或者中老年出现症状并持续进展，严重时可导致动脉管腔阻塞，及所供应的组织或器官缺血或坏死，甚至危及生命。

动脉粥样硬化发病原因尚不明确。虽然许多学者曾提出不同学说以尝试阐明动脉粥样硬化的发病机制，如脂质渗入学说、损伤应答学说、炎性反应学说及免疫学说等，但尚无一种学说可较全面地解释其机制。目前普遍认为，动脉粥样硬化症是一个复杂的代谢紊乱过程，主要危险因素包括高血压、高血脂、大量吸烟、糖尿病、肥胖和遗传等。而临床上用于动脉粥样硬化症的预防/治疗、及手术预后的治疗方案通常是通过降低其危险因素给予控制：如抗血小板聚集药物阿司匹林和硫酸氢氯吡格雷的联合使用(双抗疗法)，或其与他汀类降血脂药物的合用治疗。但是，在临床上该治疗方案的药效有限，在后期随访中，冠脉造影时均未见明确的粥样硬化斑块退化或逆转，且用药后不良反应明显，严重时需停止用药。因此，需要探索和研究新的安全、有效的动脉粥样硬化症预防/治疗药物或治疗方案。

羟基脲已被报道是一种核苷二磷酸还原酶抑制剂，可阻止核苷酸还原为脱氧核苷酸，干扰嘌呤及嘧啶碱基生物合成，从而选择性地阻碍DNA的合成。羟基脲在抗病毒、抗肿瘤方面的临床应用已有悠久历史，目前仍为许多疾病的一线用药，包括治疗真性红细胞增多症、原发性血小板增多症、慢性粒细胞白血病和原发性骨髓纤维化等骨髓增殖性疾病。此外，它也应用于恶性黑色素瘤、胃癌、肠癌、复发性转移性卵巢癌的治疗以及放射增敏等，临床上尚未将其用于治疗动脉粥样硬化症。2009年，在《比较医学杂志》(ComparativeMedicine，59：567-572)的文章中，报道了口服400mg/kg的羟基脲能够减轻内皮损伤所致的兔动脉粥样硬化的症状并缩小其斑块面积。经换算，该剂量约为目前临床最高使用剂量的7倍，在此剂量下斑块面积减少了40％，提示了高剂量羟基脲对于血管动脉粥样硬化狭窄具有一定的治疗作用。