[发明专利]一种N-(3-乙酰基-2-羟基苯基)乙酰胺的制备方法

说明书

本发明涉及有机合成和药物技术领域，本发明提供了一种N‑(3‑乙酰基‑2‑羟基苯基)乙酰胺的制备方法，该方法以2‑氨基苯酚为起始原料，先通过氨基乙酰化、酚羟基的甲基化反应后，再进行苯环上的溴代，而后引入乙酰基，最后还原脱溴，得到目标产物，总收率高达41.7％，其中化合物D生成化合物E的过程中，化合物D发生醚键的断裂，能够与乙酰氯反应，生成酚酯，进而发生重排反应。本方法原料来源较广泛、易得，路线容易实现工业化，杂质较少，收率高，并且有效提高了目标产物的纯度。

技术领域

本发明涉及有机合成和药物技术领域，具体涉及一种N-(3-乙酰基-2-羟基苯基)乙酰胺的制备方法。

背景技术

普仑司特(Pranlukast)又名普鲁斯特，化学名：N-[4-氧代-2-(1H-四唑-5-基)-4H-1-苯并吡喃8-基]-4-(4-苯基丁氧基)苯甲酰胺；分子式：C₂₇H₂₃N₅O₄；分子量481.50；CAS号：103177-37-3；英文化学名：4-oxo-8-(4-(4-phenybutoxy)benzoylamino)-2-(tetrazl-5-yl)-4H-1-benopyran。结构式如下：

普仑司特(Pranlukast)作为一种用于治疗哮喘和过敏性鼻炎的CysLTs受体拮抗药，是在九十年代中期上市的新型的抗哮喘药，是目前国际上广泛关注的三个抗白三烯受体拮抗药之一。

由日本小野株式会社首创的世界上第一个白三烯受体拮抗药，在1995年在日本首次上市，临床上主要用于治疗哮喘和过敏，也是治疗哮喘的有效药物。

N-(3-乙酰基-2-羟基苯基)乙酰胺是普仑司特的原始中间体，现有N-(3-乙酰基-2-羟基苯基)乙酰胺的主要合成路线为：以对羟基苯酚为原料，通过乙酰化、重排、脱溴和酰化后才能得到最终产品，存在反应路线长，成本高，污染大等缺点。

发明内容

针对上述现有技术问题，本发明提供了一种N-(3-乙酰基-2-羟基苯基)乙酰胺的制备方法。

本发明采用以下的技术方案：

一种N-(3-乙酰基-2-羟基苯基)乙酰胺的制备方法，包括如下步骤：

第一步：邻乙酰氨基苯酚(B)的合成

将2-氨基苯酚(A)溶于溶剂中，在冰浴条件下，逐滴加入乙酸酐，2-氨基苯酚(A)和乙酸酐的摩尔比为1:1-1.5，单位毫摩尔，2-氨基苯酚对应2mL乙酸乙酯，反应完全后，将反应产物依次经过水洗，乙酸乙酯萃取，盐水洗，无水硫酸镁干燥，得化合物B，具体反应式如下：

第二步：N-(2-甲氧基苯基)乙酰胺(C)的合成

将邻乙酰氨基苯酚(B)和相转移催化剂加入容器中，加入碳酸二甲酯，反应在加热且回流条件下进行，反应时间3-5小时，得化合物C，具体反应式如下：

第三步：N-(5-溴-2-甲氧基苯基)乙酰胺(D)的合成

将N-(2-甲氧基苯基)乙酰胺(C)和NBS溶于溶剂中，反应在冰浴且氮气保护下进行，反应2-4h，得化合物D，具体反应式如下：

第四步：N-(3-乙酰基-5-溴-2-羟基苯基)乙酰胺(E)的合成

将N-(5-溴-2-甲氧基苯基)乙酰胺(D)和AlCl₃溶于溶剂中，在冰浴条件下逐滴加入乙酰氯，并通入氮气保护，在常温或者升温条件下反应一段时间，得化合物E，具体反应式如下：