[发明专利]一种环肽类TRF2抑制剂的制备方法和用途

说明书

本发明涉及一类阻断端粒结合蛋白TRF2与其它蛋白的相互作用的环肽类化合物(I)的制备方法，采用化学方法将十肽C端五肽末端两个氨基酸侧链相连，构建环肽以控制其构象；用非肽类小分子对N端五肽进行替代模拟其与TRF2的疏水作用，设计并合成了一类环肽类化合物(I)，本发明进一步涉及其作为TRF2抑制剂的医疗用途。

技术领域

本发明涉及一类阻断端粒结合蛋白TRF2与其它蛋白的相互作用的拟肽类小分子化合物及它们的制备方法和用途。

背景技术

Shelterin是端粒末端由六个端粒结合蛋白形成的蛋白复合物，其主要功能是保护染色体末端，避免它被DNA修复机制识别为DNA断裂并防止染色体末端偶联。TRF2是Shelterin的重要组成部分，在保持端粒稳定所需要的两个重要结构3’末端DNA单链及T-Loop的形成中有重要作用。另外，TRF2在DNA损伤修复中也有重要作用。TRF2可以与端粒的双链DNA结合并将很多其它蛋白招募到端粒上，它的功能主要是通过它招募的这些蛋白来实现。TRFH结构域是TRF2中的一个重要的结构域，很多被TRF2招募的蛋白是通过与TRF2的TRFH结构域结合而被招募，因此研发阻断TRF2的TRFH结构域与其它蛋白结合的小分子化合物在TRF2及其它端粒结合蛋白的生物学作用机制研究中有重要意义。

本发明中我们公开了一类拟肽类TRF2抑制剂，这类化合物可以用于TRF2及其它端粒结合蛋白的生物学作用机制研究，并有可能用于以端粒结合蛋白为靶点的新药研发。

发明内容

本发明公开了如式I所示的拟肽类化合物，所述式(I)化合物具有如下结构：

其中L为-(CH₂)_6-10-，其中一个或多个亚甲基可以被氧原子替换；X为-CH₂-或-CH₂CH₂-；R₁选自酰胺基、任意取代的芳基、任意取代的杂环芳基；R₂为C₁-C₆的烷基、环烷基或取代的环烷基，上述基团中一个或多个氢原子可以被羟基、氨基、烷氧基、烷氨基、烷巯基取代；R₃为C₁-C₈的烷基、任意取代的烷基、环烷基、取代的环烷基；R₄和R₅为C₁-C₈的烷基、任意取代的烷基、环烷基、任意取代的环烷基、烷氧基、烷氨基、烷巯基、任意取代的芳基、任意取代的杂芳基。

本发明中的化合物进一步优选式II的结构：

其中L为-(CH₂)_6-10-，其中一个或多个亚甲基可以被氧原子替换；R₁为C₁-C₆的烷基、环烷基或取代的环烷基，上述基团中一个或多个氢原子可以被羟基、氨基、烷氧基、烷氨基取代；R₂为C₁-C₈的烷基、任意取代的烷基、环烷基、取代的环烷基；R₃为C₁-C₈的烷基、任意取代的烷基、环烷基、任意取代的环烷基、任意取代的芳基、任意取代的杂芳基；R₄为-OR₅或选自氢、烷基、任意取代的烷基、环烷基、任意取代的环烷基；R₅为C₁-C₈的烷基、任意取代的烷基、环烷基、任意取代的环烷基、任意取代的芳基、任意取代的杂芳基。

式I中的化合物采用如下方法合成：

具体包括以下步骤：

氨基酸衍生物1和2缩合制备二肽衍生物3；