[发明专利]包含TLR4激动剂的改进佐剂制剂及其使用方法

说明书

公开了用于诱导或增强免疫应答的制剂和方法，包括疫苗和药学组合物。所述制剂通常包含TLR4激动剂和浓度为约0.01％‑1％v/v的可代谢油，其中所述乳剂的疏水:亲水平衡(HLB)大于约9。

本申请是2013年02月07日提交的发明名称为“包含TLR4激动 剂的改进佐剂制剂及其使用方法”的第201380016135.0号中国专利申 请的分案申请。

相关申请的交叉引用

本申请要求于2012年2月7日提交的第61/596,066号美国临时申 请的优先权，该临时申请的内容以引用方式全部并入本文。

发明背景

发明领域

本发明涉及药物和疫苗制剂领域。更具体地，本文描述的实施方 案涉及药物和疫苗制剂，特别是水包油乳剂，其中所述组合物包含诸 如吡喃葡萄糖脂佐剂(glucopyranosyl lipid adjuvant，GLA)的TLR4激 动剂。

相关技术描述

高级生物体的免疫系统特征在于为区分外源物(或“非己”物)与亲 近的或“自身”组分，这使得外源物诱发免疫应答而“自身”组分被忽略 或耐受。免疫应答传统上被表征为体液应答或细胞介导的应答，其中 在体液应答中由称为浆细胞的分化的B淋巴细胞产生抗原特异性抗 体，在细胞介导的应答中不同类型的T淋巴细胞通过多种机制作用于 清除抗原。例如，能识别特异性抗原的CD4+辅助T细胞可以通过释 放诸如细胞因子的可溶性介质来募集免疫系统的其他细胞从而作出应 答以参与免疫应答。同样，也能识别特异性抗原的CD8+细胞毒性T 细胞可以通过结合到携带抗原的细胞或颗粒并破坏或损伤所述细胞或 颗粒来作出应答。通常为诱导宿主所需的免疫应答，提供根据多种不 同制剂的某些疫苗，这在免疫学领域是已知的。

例如，已经描述了用于配制佐剂组合物的某些乳剂系统，包括单 相或多相乳剂系统。已建议水包油乳剂佐剂自身可用作佐剂组合物(EP 0399843 B)，水包油乳剂和其他活性剂的组合也已经被描述为用于疫 苗的佐剂(WO 95/17210；WO 98/56414；WO 99/12565；WO 99/11241)。 已描述了其他油乳剂佐剂，诸如油包水乳剂(美国专利第5,422,109号； EP0480982 B2)和水包油包水乳剂(美国专利第5.424,067号；EP 0480981 B)。

尽管这些已知方法用于生产乳剂系统以制备佐剂组合物，但当前 的乳剂佐剂组合物仍存在诸多缺点。因此，需要其他改进的乳剂佐剂 组合物，例如包含TLR4激动剂的水包油乳剂制剂。如本文所述，本 发明满足这些需求并提供了其他相关优点。

发明简述

根据一方面，本发明提供了包含TLR4激动剂和可代谢油的水包 油乳剂，其中所述可代谢油以约0.01％-1％v/v或优选约0.01％-0.5％ v/v的浓度存在于所述水包油乳剂中，其中所述水包油乳剂的疏水:亲 水平衡(HLB)大于约9、或大于约10、或为约9-12。

本文还提供了包含TLR4激动剂、可代谢油和表面活性剂的水包 油乳剂，其中所述可代谢油以约0.01％-1％v/v或优选约0.01％-0.5％ v/v的浓度存在于所述水包油乳剂中。在一些实施方案中，可代谢油浓 度低于1％v/v。在一些实施方案中，水包油乳剂的疏水:亲水平衡(HLB) 大于约9、或大于约10、或为约9-12。

用于本发明水包油乳剂的TLR4激动剂可以选自本领域已知且可 得的TLR4激动剂。在某些具体实施方案中，TLR4激动剂选自MPL、 3D-MPL或合成GLA佐剂。

在一些实施方案中，合成GLA佐剂具有以下结构或其药学可接受 的盐：

其中：