[发明专利]用于诊断和治疗中的R2R1/2

说明书

本发明源于这样的发现：命名为R2R¹和R2R²的两种基因在组织发育和癌症生物学中起重要作用。特别地，本发明人已经发现这两种基因在肺细胞中表达并且是肺上皮细胞和内皮细胞晚期分支形态发生所必需的，并且支持肺的精细化三维结构的发育/维持。这些基因在鳞状分化程序和(表达Kit14的)祖细胞库的发育/维持中是必需的。并且，本发明人已经鉴定了这些基因在癌症生物学中、特别是在与获得永生和转移性表型(包括癌症进展和转移)以及肺和心脏发育相关的过程中的重要作用。因此，本发明提供用于治疗心脏和肺疾病以及癌症的化合物和方法。

本申请是申请日为2012年2月2日、申请号为201280016753.0、发明名称为“用于诊断和治疗中的R2R1/2”的发明专利申请的分案申请。

发明领域

本发明提供支持肺的精细化三维结构的发育/维持的新基因以及用于治疗肺疾病和/或病症的药物和组合物。

发明背景

中间丝(Krt6)、EDC(表皮分化复合物)和SCC(分层上皮分泌的蛋白基因复合物(Stratified epithelium-secreted protein gene complex))基因的表达允许细胞在有害环境中的存活。这种表达模式导致鳞状分化并且成为皮肤上皮细胞的标志。本发明人发现这种转录程序对于肺结构的精细化(晚期分支形态发生)也是至关重要的：远端呼吸道和血管中的细胞需要在富含氧的环境中采用扁平形状并且获得机械灵活性。由中间丝组和相关的EDC与SCC基因编码的蛋白允许这种细胞形状和灵活性。同时，肺需要维持能够分化成能够结合此类蛋白的细胞的祖细胞。这些祖细胞或基细胞典型地表达中间丝基因Krt14。

肺暴露于极大量的机械和氧化压力，并且在这一方面与皮肤相似。上文提及的鳞状分化程序是防御的第一线。排列在远端呼吸道和肺的血管中的细胞需要经受住这种压力并且在细胞死亡的情形中需要由祖细胞的集合替代。

这种系统的失灵代表两种人病理学：

1.支气管肺发育不良(Bronchopulmonary dysplasia，BPD)：早产的婴儿的肺对诸如机械压力的肺损伤更敏感。此外，肺损伤后存活的早产儿的肺治愈后通常伴有严重的瘢痕或支气管肺发育不良。这些肺具有有限的或发育不全的再生潜力。

2.慢性阻塞性肺疾病(Chronic obstructive pulmonary disease，COPD)：成人COPD患者的肺似乎不适当地响应诸如吸烟的有害刺激。尽管他们发育了针对这些刺激的屏障，但是他们在细胞死亡时缺乏再生能力导致肺呼吸道和血管的变形。BPD和COPD均导致显著的发病率和死亡率。

发明概述

本发明源于这样的发现：两种基因在组织发育和癌症生物学中起重要作用。特别地，本发明人已经发现这两种基因在肺细胞中表达并且是肺上皮细胞和内皮细胞晚期分支形态发生所必需的，并且支持肺的精细化的三维结构的发育/维持。这些基因在鳞状分化程序和(表达Krt14的)祖细胞库的发育/维持中是重要的。并且，本发明人已经鉴定了这些基因在癌症生物学中、特别是在与获得永生和转移性表型(包括癌症进展和转移)以及心脏发育相关的过程中的重要作用。

本发明人已经确定了这些基因的鼠和人形式的序列。考虑到它们作为呼吸道细胞再生基因(regenerative genes for respiratory cells)的协同表达和功能，本发明人已经将这些基因命名为R2R¹和R2R²。为了简要，本说明书大部分将使用术语“R2R^1/2”，其旨在表示更长词组“R2R¹和/或R2R²”。