[发明专利]2-羟基雌二醇或其衍生物的用途

说明书

本发明涉及医药技术领域，尤其涉及2‑羟基雌二醇或其衍生物的用途。本发明研究表明2‑羟基雌二醇或其衍生物能够抑制CRS引起的细胞因子水平的升高，抑制因CRS引起的体温升高，维持接受过继性免疫治疗动物的体重，缓解和/或治疗CRS。与现有技术中以抗体药物只能抑制一种细胞因子的活性的方案相比，本发明的技术方案的成本更低，能够同时抑制多种细胞因子的活性，且效果显著。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，尤其涉及2-羟基雌二醇或其衍生物的用途。

背景技术

近年来发展的利用基因改造技术表达肿瘤特异性嵌合抗原受体(Car)的T细胞治疗技术进展迅猛。Car T在临床上和临床试验中显示出良好的杀伤活性、靶向性和持久性，为肿瘤的治疗提供了新的有效解决方案，展示了巨大的应用潜力和发展前景，美国临床肿瘤学会将其评为2017年最大的研究突破。2017年8月31日FDA批准诺华制药Kymriah用于治疗复发或难治性儿童和年轻成人B细胞急性淋巴细胞白血病，2017年10月18日又批准了全球第二个CAR T疗法Yescarta上市。这些产品的上市使得Car T细胞疗法受到世人的瞩目。

CAR-T细胞技术的设计原理是使T细胞不需要依赖MHC分子和抗原呈递细胞(APC)，将识别肿瘤相关抗原(TAA)的单链抗体(scFv)、跨膜的共刺激结构域(如CD28和CD4-1BB)和T细胞的活化基序结合为一体，通过基因转导的方法转染T淋巴细胞，经基因修饰的T细胞通过表达单链抗体增强结合肿瘤细胞的能力，同时激活T细胞，使其增殖并激活其细胞毒活性，从而使其能特异性地识别和杀伤肿瘤细胞。

虽然Car T细胞疗法在肿瘤治疗领域取得了较大的进展，但是它在治疗过程中会产生较大的副作用：如细胞因子释放综合征(CRS)、神经毒性和脱靶效应等。其中，CRS是目前最常见、最严重的CAR-T细胞注射后免疫反应副作用，会导致患者血液细胞因子水平显著上升，出现发烧、头痛、腹泻、恶心、心动过速、低血压、缺氧、癫痫发作、精神混乱等症状，严重时可导致患者多器官衰竭和死亡。Car T导致细胞因子大量释放的机制尚不明确，可能包括过度活化的CAR-T细胞、死亡的肿瘤细胞、活化的巨噬细胞(以及其他先天免疫细胞)和血管内皮细胞等。目前在临床上用于防治细胞因子释放综合征的药物主要是抗白介素6(IL-6)的抗体托珠单抗(tocilizumab)、抗肿瘤坏死因子α(TNF-α)的抗体依那西普(etanercept)等。但这些抗体不仅价格昂贵，效果也非常有限。

2-羟基雌二醇是一种化学合成的酪氨酸羟化酶小分子抑制剂，其结构如式I。

它可以通过抑制酪氨酸羟化酶的活性而限制儿茶酚胺类物质的合成，但尚未见关于2-羟基雌二醇对CRS影响的报道。

发明内容

有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供2-羟基雌二醇或其衍生物的用途，研究表明，2-羟基雌二醇或其衍生物能够缓解CRS。

本发明提供了2-羟基雌二醇或其衍生物在制备抑制细胞因子活性的制剂中的应用。

本发明中，所述细胞因子为血清淀粉样蛋白A、IL-6、IL-10和/或TNF-α。

具体的，本发明所述2-羟基雌二醇抑制的细胞因子活性为CRS中过度活化的细胞因子。

本发明还提供了2-羟基雌二醇或其衍生物在制备缓解和/或治疗CRS的药物中的应用。

本发明中，所述CRS为过继性免疫治疗引起的CRS。

本发明中，所述缓解和/或治疗CRS包括维持动物体重，抑制体温的升高，抑制血清中IL-6、IL-10、TNF-α水平，抑制血清淀粉样蛋白A水平。