[发明专利]一种质子泵抑制剂的新用途

说明书

本发明提供了一种质子泵抑制剂的新用途，所述质子泵抑制剂为小分子化合物5‑甲氧基‑2‑[(4‑甲氧基‑3,5‑二甲基吡啶‑2‑基)甲基亚磺酰基]苯并咪唑‑1‑基镁埃索美拉唑镁，是一种质子泵抑制剂。该化合物抑制癌细胞内Legumain蛋白酶的活性，并且在不抑制癌细胞细胞活力的条件下抑制癌细胞的侵袭能力。这些结果表明该化合物通过抑制癌细胞内Legumain的蛋白活性而抑制癌细胞的侵袭能力，可作为一种以Legumain为靶点的抗肿瘤药物。

技术领域

本发明涉及化合物及其应用领域，尤其是一种质子泵抑制剂的新用途。

背景技术

Legumain即天冬酰胺内肽酶，是溶酶体半胱氨酸蛋白酶C13家族的成员，Legumain首先在植物中被发现，随后在血吸虫中和哺乳动物中陆续被发现，其在生物物种中高度保守，存在于细胞内膜泡，例如溶酶体、内吞体，以及细胞表面和细胞外基质中。

Legumain的酶原前体为56kD的未活化形式，pH的改变启动其自身催化转变为具有活性形式的46kD的成熟酶。在溶酶体内，C端可由46kD成熟酶经蛋白酶的剪切生成36kD的成熟酶，这种酶在形成46kD和36kD中活性是一致的。Legumain(AEP)在溶酶体降解系统的过程中起到重要作用，并帮助抗原呈递，在Legumain敲除鼠的肾脏的溶酶体中的cathepsins的作用消失，导致大分子蛋白在溶酶体内的残留，并导致溶酶体的功能紊乱。Legumain作为一种蛋白酶，能专一的水解天冬酰胺残基羧基端的肽键，除了蛋白降解功能外，它还能水解活化某些前体蛋白(酶原和激素原)，或激活其他蛋白水解酶系统而使其发挥作用，进而参与机体的多种生理活动。

哺乳动物Legumain参与了机体的免疫、溶骨及肿瘤发生等多个病理生理过程。Legumain在肿瘤中过表达首先在2003年得到报道，研究发现多种鼠肿瘤细胞株高度表达。用免疫组织化学的方法还检测了人正常组织及多种肿瘤组织，结果显示在正常组织中，legumain表达稀少，而在很多实体瘤组织中高表达，包括乳腺、结肠、肺、前列腺、卵巢肿瘤和中枢神经系统恶性肿瘤，其中前列腺癌表达量最高，大部分乳腺癌和结肠癌阳性表达，而所有的中枢神经系统恶性肿瘤都是阳性表达。有相关研究发现天冬酰胺内肽酶(Legumain)在乳腺癌组织中高表达而在Legumain正常乳腺组织中低表达，并且高表达Legumain是乳腺癌预后较差的指标。其次，高表达Legumain的细胞系其侵袭转移能力增强。Legumain其独特的生物学特性，提示我们Legumain的病理及病理生理功能可能在肿瘤的发展以及浸润、转移过程中发挥重要作用。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于提供一种质子泵抑制剂的新用途。

为解决上述技术问题，本发明的技术方案是：

一种质子泵抑制剂，5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基)甲基亚磺酰基]苯并咪唑-1-基镁埃索美拉唑镁(购自selleck公司)，具有式(I)所示结构：

上述质子泵抑制剂在制备Legumain蛋白酶活性抑制药物方面的用途。

上述质子泵抑制剂抑制Legumain蛋白酶活性的用途是利用Legumain以及其特异性底物构建的筛选抑制剂体系筛选获得的，该小分子化合物能明显抑制乳腺癌细胞中Legumain的蛋白酶活性、抑制癌细胞侵袭能力，此外该化合物能明显抑制乳腺癌细胞的侵袭能力。

上述质子泵抑制剂在制备抗肿瘤药物方面的用途。

上述质子泵抑制剂在制备乳腺癌抑制药物方面的用途。

本发明的有益效果是：