[发明专利]一种阿法替尼精制品合成方法

说明书

本发明公开了一种阿法替尼精制品合成方法，属于有机合成技术领域，具体包括以下步骤：4‑氟‑2‑氨基苯甲酸与醋酸甲脒发生闭环反应合成式Ⅰ化合物；式Ⅰ化合物通过硝化反应合成式Ⅱ化合物；式Ⅱ化合物与3‑氯‑4‑氟苯胺脱水合成式Ⅲ化合物；式Ⅲ化合物与3‑羟基‑四氢呋喃通过亲核取代反应合成式Ⅳ化合物；式Ⅳ化合物在Pd/C催化作用下还原生成式Ⅴ化合物；式Ⅴ化合物与巴豆酸通过脱水缩合反应合成式Ⅵ化合物；式Ⅵ化合物与二甲胺最终合成式Ⅶ化合物，即阿法替尼精制品；本发明阿法替尼精制品的合成方法，反应过程条件温和，降低了对反应设备造成的腐蚀风险，简化反应过程，操作简单，产品纯度高，有利于收率的提高。

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种阿法替尼精制品合成方法。

背景技术

阿法替尼(afatinib)是由德国勃林格殷格翰公司研制的一种多靶点小分子口服药物，属于表皮生长因子受体(EGFR)和人表皮生长因子受体2(HER2)酪氨酸激酶的强效、不可逆的双重抑制剂，是新一代口服小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，是首个不可逆ErbB家族阻滞剂，可作用于包括EGFR在内的整个ErbB家族。与第一代可逆的EGFR TKI不同的是，阿法替尼会不可逆地与EGFR结合，从而达到关闭癌细胞信号通路、抑制肿瘤生长的目的。

阿法替尼合成方法众多，在现有技术中广泛应用的有以下几种合成方法：

(1)

由上述几种合成路线可知，现有技术中，阿法替尼的合成步骤一般较长，且由于合成过程中使用了大量的强酸或强碱类物质，容易对设备造成腐蚀。因此，如何简化阿法替尼的合成步骤，且减少反应过程中强酸、强碱物质的使用量，进而有益于环保及生产效益，是进一步推进阿法替尼产品合成及应用必须解决的问题。

发明内容

本发明提了供一种阿法替尼精制品合成方法，解决了上述问题，本发明是通过如下技术方案来实现的。

本发明目的是提供一种阿法替尼精制品合成方法，具体包括以下步骤：

4-氟-2-氨基苯甲酸与醋酸甲脒发生闭环反应合成式Ⅰ化合物；式Ⅰ化合物通过硝化反应合成式Ⅱ化合物；式Ⅱ化合物与3-氯-4-氟苯胺脱水合成式Ⅲ化合物；式Ⅲ化合物与3-羟基-四氢呋喃通过亲核取代反应合成式Ⅳ化合物；式Ⅳ化合物在Pd/C催化作用下还原生成式Ⅴ化合物；式Ⅴ化合物与巴豆酸通过脱水缩合反应合成式Ⅵ化合物；式Ⅵ化合物与二甲胺最终合成式Ⅶ化合物，即阿法替尼精制品；反应路线如下所示：

优选地，所述式Ⅰ化合物的合成步骤为：4-氟-2-氨基苯甲酸与无水乙醇室温混合搅拌，之后加入醋酸甲脒，得混合液；将所述混合液升温至恰好回流，反应11～13h，TLC监测反应，反应结束后，向反应体系中滴加水，得固体，过滤，干燥，制得式Ⅰ化合物；所述4-氟-2-氨基苯甲酸：醋酸甲脒摩尔比为1:9～11，所述4-氟-2-氨基苯甲酸：无水乙醇为0.4～0.6mol:1L。

优选地，所述式Ⅱ化合物的合成步骤为：将式Ⅰ化合物和硝酸钾分别分批加入浓硫酸中，0℃条件下搅拌溶解，室温反应8～12h，得反应液；反应结束后，将反应液置于0℃条件下析出固体，乙酸乙酯洗涤，过滤，干燥，制得式Ⅱ化合物；所述式Ⅰ化合物：硝酸钾摩尔比为1:1.5～2.5，所述式Ⅰ化合物：浓硫酸为0.4～0.5mol:1L。