[发明专利]异噁唑并琥珀酰亚胺类化合物及其合成方法

说明书

本发明涉及一种异噁唑并琥珀酰亚胺类化合物的合成方法，该化合物的结构式为：R¹=甲基、丙基、环己基、叔丁基、苯基或苄基；R²=氢、甲基、正丁基、叔丁基、苄基、苯基、环己基或对硝基苯基；本发明方法原料简单易得、采用硝酸铜作为氮氧源、1,4‑二氧六环作为溶剂、操作简单，条件温和、反应环保、产率中等到优秀，通过应用该方法可以合成新化合物，并具有潜在的药用价值，该方法在工业生产中有很好的应用前景。

技术领域

本发明涉及一种3-烷基取代的异噁唑并琥珀酰亚胺类化合物的合成方法。

背景技术

4,5-二氢异噁唑类化合物是一类含有相邻氮原子和氧原子的非芳香化的五元杂环化合物，其广泛存在于具有生物活性的药物中，例如：一类含有二氢异噁唑骨架的MCD抑制剂，可以用来治疗局部缺血性心脏病(见参考文献：Nadzan,A.M.etal.J.Med.Chem.2006, 49,4055)；Topramezone具有很好的除草活性(见参考文献：Ehrhardt,T.et al.Pest.Manag. Sci.,2007,63,429)；在一些药用价值的天然产物中也能找到4,5-二氢异噁唑的核心骨架或片段。例如：SubereamollineA是一种治疗乳房癌的潜在有效药(见参考文献：El Sayed,K. A.et al.Mar.Drugs 2012,10,2492)；另外，二氢异噁唑类化合物也可以作为有机小分子配体，例如：光学纯的SPRIX极大地加速了Cu(acac)₂催化下二异丙基锌与环己烯酮的不对称迈克尔加成反应，得到49％ee的迈克尔加合物(见参考文献：Sasai,H.et al.Org.Lett.1999, 1,1795)。

异噁唑并琥珀酰亚胺又称3aH-吡咯[3,4-d]异噁唑-4,6(5H,6aH)-二酮，是一类含并环结构的二氢异噁唑类化合物，具有较特殊的用途。例如，研究表明含有异噁唑并琥珀酰亚胺结构的化合物既可以作为一类蛋白酶抑制剂(见参考文献：Keller,C.E.etal.Bioorg.Med. Chem.Lett.1992,2,1571)；也可以具有一定的镇痛活性(见参考文献：Perumal,P.T.et al. Bioorg.Med.Chem.Lett.2009,19,3370)；在生物培养中也有一定的应用，例如：可以提高长春花细胞产生单萜类吲哚生物碱(MIAS)的能力(见参考文献：Viaud-Massuard,M.et al. Bioorg.Med.Chem.2004,12,191)；另外,这类化合物还是一类非常有用的有机合成砌块，可用于构建结构更加复杂多变的其它有机化合物(见参考文献：Starova,G.L.et al. Tetrahedron Lett.2012,53,5414)。

文献中曾报道过的合成异噁唑并琥珀酰亚胺类化合物的方法主要有以下四种：

(—)Leonori等人利用羟基亚氨酸与烯烃或炔烃在可见光介导下产生氰基氧化物，用于异噁唑或者异恶唑啉的光氧化合成。该方法反应条件较为温和、产率中等到优良、底物适用性较强，其中烯烃既可以是普通的烯烃，也可以是吸电子的烯烃，当烯烃为取代马来酰亚胺类烯烃时，反应产物为相应的取代异噁唑并琥珀酰亚胺类化合物(见参考文献：Leonori,D.et al.Chem.Commun.,2016,52,12302)。反应方程式如下：

(二)Takeda等人利用肟与烯烃或炔烃在叔丁基次碘酸盐等的作用下可以发生[3+2] 环加成反应得到异噁唑或四氢异噁唑类化合物，当烯烃为取代马来酰亚胺类物质时可得到相应的异噁唑并琥珀酰亚胺类化合物。该反应条件温和、产率中等到优秀(见参考文献： Takeda,Y.et al.Org.Lett.2011,13,2966)。反应方程式如下：