[发明专利]氘代Palbociclib化合物的晶型、制备方法及应用

说明书

本发明属于医药技术领域，具体公开了氘代Palbociclib化合物的几种晶型、各自的制备方法以及药物用途。通过常温与加速稳定性研究，结合引湿性研究结果，本发明提供的晶型A相比其他晶型为稳定的晶型。晶型A作为优势药物晶型，可进一步进行后续药物代谢动力学实验与动物学实验研究。

技术领域

本发明涉及氘代Palbociclib化合物的晶型，以及各晶型的制备方法和在药物方面的应用，属于医药技术领域。

背景技术

Palbociclib是一种新型靶向性CDK4/6抑制剂，能够选择性抑制细胞周期蛋白依赖性激酶4和6(CDK4/6)，恢复细胞周期控制，阻断肿瘤细胞增殖(临床药物治疗杂志，2016，Vol.14，85-88；药品评价，2016,31-37)。FDA于2013年授予Palbociclib治疗晚期或转移性雌激素受体阳性(ER+)/人表皮生长因子受体2阴性(HER2-)乳腺癌的突破性疗法认定。Palbociclib是第一个获得FDA批准的CDK抑制剂，与来曲唑(Letrozole)联合使用作为以内分泌治疗为基础的初始治疗，适用于ER+/HER2-的晚期乳腺癌绝经后女性患者。Palbociclib是一种全新作用机制的抗乳腺癌药，入市后临床使用效果良好，该药物的其他适应症正在进行临床试验(如卵巢癌、非小细胞肺癌、淋巴瘤、多发性骨髓瘤等)。目前，国内已经有众多关于Palbociclib的报道，例如中国专利CN1051531149A、CN104496983A、CN105418603A、CN104910149A等，分别报道了非氘代的Palbociclib的合成或制备方法。

氘代Palbociclib衍生物是通过对Palbociclib的选择性氘代，以改善药物的药代性质，进而达到提高药物的疗效、安全性和耐受性的效果。中国专利(申请公开号为CN104447739A)公开了一种氘代Palbociclib衍生物，还公开了其制备方法及应用，通过对Palbociclib的选择性氘代，改善了药物的药代性质，进而提高了药物的疗效、安全性和耐受性。

晶型是药物存在的固体物质状态，药物晶型研究就是对药物基础状态的研究，只有对化学药物晶型状态有了比较充分和全面的认识，才有可能寻找更合适于治疗疾病的药物晶型固体物质。药物晶型可以影响药物的理化性质，直接影响药物临床发挥治疗疾病作用的基础。同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会有显著不同，从而影响药物的稳定性、生物利用度及疗效。因此对氘代Palbociclib化合物进行晶型研究，对成功开发药物具有重要意义。

在申请公开号为CN104447739A的中国专利中公开的结构式如式(Ⅰ)所示的单氘取代Palbociclib化合物，我们根据专利公开的制备方法合成了式(Ⅰ)所示的单氘取代Palbociclib化合物，纯度为99.89％，测试式(Ⅰ)所示化合物的熔点为256-257℃，其X-射线粉末衍射图如图14所示。在接下来的研究中我们发现，专利CN104447739A的制备方法合成的式(Ⅰ)所示化合物，稳定性差，纯度会降低，同时，氘代率也会降低，从而会影响接下来的药理药代以及安全性评价等等药学方面的研究和药物制剂等方面的研究。所以，急需开发出式(Ⅰ)所示化合物的一个稳定可靠的晶型物，来保证式(Ⅰ)所示的化合物的质量稳定性，更好的用于药学及药物制剂和将来临床上的使用，以达到药物质量稳定可控，以及更好的溶出和更高的生物利用度，从而避免由于药物不稳定产生有毒杂质等所导致的副作用等安全性问题。

发明内容

本发明提供了以下几种氘代Palbociclib化合物的晶型，并提供了制备方法，同时还提供了其在药物方面的应用。

本发明提供的氘代Palbociclib化合物的晶型A，氘代Palbociclib化合物的结构式如式(Ⅰ)所示：