[发明专利]一种甲苯磺酸索拉非尼新晶型及其制备方法

说明书

本发明涉及一种甲苯磺酸索拉非尼的新晶型及其制备方法，该晶型XRPD图谱包括以下2θ角所示的衍射峰：4.3°、13.1°、16.5°、17.7°、19.9°、20.3°、20.7°、21.3°、22.7°，误差为±0.2°。该晶型可通过将甲苯磺酸索拉非尼原料加入极性有机溶剂中，控温20‑100℃溶解，然后加入惰性溶剂析晶得到。所得晶型晶体为白色至略带黄褐色的结晶性粉末，纯度可达99.8％以上，总杂不超过0.2％，潜在基因毒性杂质SL‑5可以控制在不超过200ppm。该晶型易于制备，具有良好的稳定性。

本申请为201410717357.1的分案申请，原申请的申请日为2014年12月01日，发明名称为“一种甲苯磺酸索拉非尼新晶型及其制备方法”。

技术领域

本发明涉及一种抗癌药物的新晶型及其制备方法，具体涉及一种甲苯磺酸索拉非尼新晶型K晶型及其制备方法。

背景技术

甲苯磺酸索拉非尼是一种新型多靶点抗肿瘤药物，由德国拜耳公司研制开发，商品名“多吉美”，2005年12月FDA批准上市，2006年11月在中国上市，本品主要用于治疗不能手术的晚期肾细胞癌和无法手术或远处转移的原发肝细胞癌。

甲苯磺酸索拉非尼是口服的多靶点、多激酶抑制剂，它具有双重抗肿瘤效应，一方面通过抑制RAF-1和BRAF激酶的活性，阻断RAS/RAF/MEK/ERK信号传导通路，直接抑制肿瘤细胞增殖；另一方面，通过抑制几种酪氨酸激酶受体(包括VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-b、 C-KIT和FLT3)的活性，阻断肿瘤新生血管生成，间接抑制肿瘤细胞的生长，从而起到抗肿瘤的作用。甲苯磺酸索拉非尼作为首个多激酶抑制剂耐受性好、药效明显、口服方便，在治疗晚期肾癌和肝癌方面具有较大优势，作为广谱抗癌药物临床应用前景良好。

拜尔公司公开了甲苯磺酸索拉非尼化合物专利(CN00802685.8)，然后又公开了甲苯磺酸索拉非尼多晶型物Ⅰ、多晶型物Ⅱ、多晶型物Ⅲ、甲醇溶剂化物和乙醇溶剂化物等5种晶型 (CN200580040775.0)，限定了多晶型物Ⅰ的X射线衍射2θ的值(55个)，同时也公开了由多晶型物Ⅱ制备多晶型物Ⅰ、多晶型物Ⅲ、甲醇溶剂化物和乙醇溶剂化物的方法。

随后浙江华海药业股份有限公司公开了多晶型A(CN201210190995.3)和索拉非尼游离碱多晶型Ⅰ(201210249228.5)，齐鲁制药有限公司公开了索拉非尼晶型A(CN201210349476.7)，上海创诺制药有限公司公开了索拉非尼对甲苯磺酸盐N-甲基吡咯烷酮溶剂化物的多晶型物(NMP-1，NMP-2，NMP-3)，上述专利中，均未公开所述晶型中具有潜在基因毒性杂质SL-5的残留，以及SL-5的残留限度。

为了提高产品质量，更严格的控制潜在基因毒性杂质SL-5的残留，迫切需要寻求一种满足需要的晶型。

发明内容

本发明的目的之一在于提供一种新的甲苯磺酸索拉非尼晶型，命名为K晶型，该晶型易于制备，具有良好的稳定性及制剂成型性。由K晶型的甲苯磺酸索拉非尼制备的组合物，体现出良好的体外溶出性质，以及良好的生物利用度。

最为重要的一点是，甲苯磺酸索拉非尼原料及片中均含有杂质SL-5(化学名：4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺，结构式如下)，杂质SL-5不仅是工艺杂质，同时也是降解产物，且该杂质具有潜在基因毒性片段，因此需对其限度进行严格控制。根据EMEA指导原则《GUIDELINE ON THE LIMITS OF GENOTOXIC IMPURITIES》，按以下计算公式：