[发明专利]唑来膦酸和有机硒化合物联用在制备抗肿瘤药物中的应用

说明书

本发明公开了唑来膦酸和有机硒化合物联用在制备抗肿瘤药物中的应用。本发明在体外细胞实验中发现单独有机硒化合物和单独的唑来膦酸对肿瘤细胞的抑制作用明显不如联合用药，说明两者的联合可以形成协同作用，即可以利用有机硒化合物及唑来膦酸的协同作用达到高效诱导肿瘤细胞凋亡的目的。本发明中还发现唑来膦酸增强有机硒化合物抑制前列腺癌细胞生长的潜在作用机制是诱导细胞产生过量ROS导致的。因此，可将唑来膦酸和有机硒化合物联合用于制备抗肿瘤药物，或者将唑来膦酸作为有机硒化合物的增敏剂，用于肿瘤治疗领域。

技术领域

本发明涉及肿瘤治疗技术领域，特别涉及唑来膦酸和有机硒化合物联用在制备抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

前列腺癌是男性泌尿生殖系统常见的恶性肿瘤之一，并且发病率呈逐年升高趋势且趋向年轻化，由于前列腺癌发病隐匿，其症状常常被忽视，当确诊时，约65％～75％已有骨转移。前列腺癌骨转移将引起一系列骨相关疾病，包括病理性骨折，脊髓压迫，恶性肿瘤高钙血症等，骨骼疼痛是晚期前列腺癌最常见的症状，严重影响病人的生活质量。因此，如何在提高治疗效果的同时，缓解患者疼痛，保证患者生活质量，成为临床治疗前列腺癌急需解决的难题。

唑来膦酸(zoledronic acid，ZOL)，作为第三代含N基团的双磷酸盐药物，自2002年在美国和欧洲获准上市以来已被多项临床试验证实对多种原发恶性肿瘤具有广泛临床疗效，在缓解恶性肿瘤骨转移疼痛中亦显示良好疗效，为治疗前列腺癌骨转移疼痛提供了新的策略。近年来的研究进一步发现ZOL还具有直接抑制肿瘤细胞生长的作用。目前比较一致的观点认为其主要通过抑制甲轻戊酸途径，影响细胞蛋白异戊烯化，损害癌细胞的膜电位，来抑制肿瘤细胞的生长。这一作用已在乳腺癌、骨肉瘤以及一前列腺癌等多项癌细胞的体外试验中被证实。

研究结果表明，硒二唑衍生物能够抑制肿瘤细胞内TrxR的活性，影响ROS的清除，使其在肿瘤细胞内迅速积累，进而导致DNA损伤、细胞周期阻滞，最终诱导肿瘤细胞凋亡。目前肿瘤化疗已从最初的单一用药向联合用药方向转变，从机制的互补、作用的协同、不良反应的减轻等方面发挥作用。化疗增敏就属于联合用药中典型的协同作用方式，通过使用较低剂量的增敏剂提高肿瘤细胞对化疗药物的敏感性，并联合化疗药物共同杀伤肿瘤细胞。该方法不但能够显著提高化疗效率，还能有效降低化疗药物对正常细胞的毒副作用，从而成功逆转化疗耐药。其优势主要表现为：①单一药物使用较小的剂量即可达到较好的协同作用效果，克服了较大剂量的单一用药带来的药物耐受和严重的毒副作用。②作用于不同信号通路、不同靶点的药物联合使用可以全方位综合激活信号通路，并大大增强抗肿瘤效果。因此，寻找新型有机硒化合物及多种药物联合应用的模式，发挥药物间的协同作用具有重要意义。

发明内容

本发明的首要目的在于克服现有技术的缺点与不足，提供唑来膦酸和有机硒化合物联用在制备抗肿瘤药物中的应用。

本发明的另一目的在于提供一种抗肿瘤组合药物。

本发明的目的通过下述技术方案实现：唑来膦酸和有机硒化合物联用在制备抗肿瘤药物中的应用；所述有机硒化合物为硒二唑衍生物和硒代半胱氨酸中的至少一种。

所述的硒二唑衍生物优选为

所述的抗肿瘤药物通过抑制肿瘤的生长和增殖、诱导肿瘤细胞凋亡达到治疗肿瘤的目的。

所述的唑来膦酸的有效浓度为5～40μM；有机硒化合物的有效浓度为0.25～8μM。

所述的肿瘤为前列腺癌。

一种抗肿瘤组合药物，包括唑来膦酸和有机硒化合物；所述有机硒化合物为硒二唑衍生物和硒代半胱氨酸中的至少一种。

所述的硒二唑衍生物优选为

所述的肿瘤为前列腺癌。

所述的唑来膦酸的有效浓度为5～40μM；有机硒化合物的有效浓度为0.25～8μM。