[发明专利]一类具有TDO、IDO1双重抑制活性的化合物及制备治疗神经退行性疾病药物的用途

说明书

本发明提供了式I所示的化合物、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物，其可以选择性地抑制TDO、IDO1，其对TDO和/或IDO1具有明显的抑制效果。此外，本发明制备的化合物具有明显的抗肿瘤效果，对帕金森病、阿尔茨海默症也有一定治疗作用，其在药物制备领域具有很好的应用前景。

技术领域

本发明属于化学医药领域，具体涉及一种具有TDO、IDO1双重抑制活性的吲唑类衍生物及其制备神经退行性疾病的药物的用途。

背景技术

吲哚胺2,3-双加氧酶1(Indoleamine 2,3-dioxygenase 1，IDO1)和色氨酸2,3-双加氧酶(tryptophan 2,3-dioxygenase，TDO)是催化色氨酸等吲哚胺类分子中吲哚环氧化裂解，使其按犬尿酸途径分解代谢的限速酶。

TDO和IDO1在肿瘤免疫豁免及肿瘤发生过程中起着重要作用。正常情况下，TDO和IDO1在体内呈低水平表达，而大多数肿瘤细胞则会形成高表达的TDO和IDO1，将L-色氨酸转化为N-甲酰犬尿氨酸，降低了细胞微环境中的色氨酸浓度，使得色氨酸依赖的T细胞合成停滞于G1期，T细胞增殖受到抑制，从而抑制了机体免疫系统对肿瘤组织的杀伤作用。同时，TDO和IDO1作用下色氨酸的代谢产物存在细胞毒性，可对T细胞产生直接溶解作用。

因此，抑制TDO和/或IDO1的活性可以有效地阻止肿瘤细胞周围色氨酸的降解，促进T细胞的增殖，从而增强机体对肿瘤细胞的攻击能力。并且，TDO和/或IDO1抑制剂还可以与化疗药物合用，降低肿瘤细胞的耐药性，从而增强常规细胞毒疗法的抗肿瘤活性。同时服用TDO和/或IDO1抑制剂也可提高癌症病人的治疗性疫苗的疗效。

另外，已有研究显示神经退行性疾病与色氨酸(TRP)及其活性代谢物密切相关。作为人体必需氨基酸，TRP有超过95％是通过犬尿氨酸通路降解，且代谢产物3-羟基犬尿氨酸(3-HK)、喹啉酸(QUIN)等均具有神经毒性作用，能够显著促进神经退行性疾病发展。TDO和IDO1催化了此通路的起始步和限速步。研究显示，在阿尔海默病(AD)和帕金森病(PD)患者或动物模型中，TDO和IDO1在相关神经区域表达均会升高，进而由其催化而产生的神经毒性3-HK和QUIN会显著升高，相对而言，具有神经保护作用的犬尿酸(KYNA)水平降低，最终促进神经退行性进展。最近研究显示，TDO和IDO1是治疗PD和AD的有效靶点。

除此之外，TDO和IDO1介导的TRP代谢还与脑胶质瘤、抑郁症、精神分裂症、神经系统炎症、细胞免疫激活相关的疾病等密切相关。

因此，研究能够有效抑制TDO和IDO1的化合物，具有广阔的临床应用前景。

发明内容

本发明的目的在于提供一种有效抑制TDO和/或IDO1的化合物。

本发明提供了式I所示的化合物、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物：

其中，A环选自其中：R_a、R_b、R_c各自独立地选自H、C1-4烷基、-L₁-R_x，L₁选自C＝O、1-4个亚甲基，R_x选自取代或未取代的饱和碳环或杂环、取代或未取代的不饱和碳环或杂环，所述取代基选自羟基、硝基、羧基、卤素、卤代或未卤代的C1-4烷基、C1-4烷氧基；Y选自O或S；