[发明专利]川芎嗪一叶萩碱二聚体及其制备方法与应用

说明书

一种川芎嗪一叶萩碱二聚体，结构如式（I）所示。川芎嗪一叶萩碱二聚体是通过二胺单盐酸盐（II）与一叶萩碱在Yb(OTf)₃作用下发生迈克尔加成，经中和，先制得中间体（III），然后与2,4‑二溴甲基‑3,5‑二甲基嗪反应制得。本发明的化合物具有抗肿瘤活性。

技术领域

本发明涉及川芎嗪一叶萩碱二聚体及其制备方法与作为抗癌药的应用。

背景技术

一叶萩型生物碱（Securinega alkaloid）具有独特的结构和广泛的活性，其主要来源于大戟科植物白饭树（Flueggea virosa）和一叶萩（Securinega suffruticosa）。草本植物一叶萩和白饭树以及它们的主要生物碱成分—一叶萩碱（securinine）在中国和俄罗斯已经投入于临床使用。特别是在中国，草本一叶萩被列为 50 种基本中草药之一而治疗疾病。

一叶萩碱及其衍生物，被报道具有神经生物学、抗肿瘤、促分化、抗疟疾、抗虫、抗菌、抗氧化等生物学活性。上个世纪 90 年代，有很多关于一叶萩碱抗肿瘤活性的报道，比如：抑制小鼠癌肉瘤 180 细胞的生长，能诱导 HL-60、SW480、MCF-7和 K562细胞凋亡。能够选择性诱导 p53 缺陷的结肠癌细胞凋亡等，可作为一种潜在的癌治疗剂。

近几年，一批新型一叶萩型生物碱二聚体和低聚体的发现，将一叶萩型生物碱抗肿瘤的研究推上一个新的热潮。特别是这种自我聚合的低聚体模式，在天然植物界中并不多见，这种新颖的结构强烈吸引了圈内科学家们的关注。一叶萩碱的结构复杂，反应性较差。但一叶萩碱分子结构中的α，β-不饱和-γ-内酯环的末端不饱和双键，能够被亲核试剂进攻，是发生化学反应以得到修饰产物的关键部位。2008 年 Klochkovd 以耐水性路易斯酸 Yb(OTf)₃为催化剂，向一叶萩碱分子中引入不同的活性基团，选择性地得到了一系列空间构型为α的一叶萩碱衍生物且部分化合物具有较好的生物活性（Chemistry ofNaturalCompounds, 2008, 44 (2): 197-202 ）。

本发明基于天然的二聚体、低聚体的新颖结构和生物活性，使一叶萩碱与具有抗癌等多种靶点、多种生物活性的川芎嗪拼合，制备了一种川芎嗪一叶萩碱二聚体，该类川芎嗪一叶萩碱二聚体具有良好的抗癌活性。

发明内容

本发明的目的在于提供一种川芎嗪一叶萩碱二聚体，其具有良好的抗癌活性。

本发明的另一目的在于提供所述川芎嗪一叶萩碱二聚体的制备方法。

本发明的再一目的在于提供所述川芎嗪一叶萩碱二聚体的抗癌用途。

以下对本发明进行详细描述。

本发明提供川芎嗪一叶萩碱二聚体，如下式所示：

式中，n = 2，m = 2；n = 0，m = 2, 3, 4, 5, 6。

作为优选方案，本发明的川芎嗪一叶萩碱二聚体选自以下化合物：

本发明还提供了通式（I）的化合物的制备方法，步骤如下式所示：

式中，n = 2，m = 2；n = 0，m = 2, 3, 4, 5, 6；碱为NaHCO₃，KHCO₃，Na₂CO₃，K₂CO₃。

本发明的川芎嗪一叶萩碱二聚体在抗癌药物中的应用。