[发明专利]一种N-苄基苯胺衍生物及其制备方法与用途

说明书

本发明公开了一种N‑苄基苯胺衍生物，其结构如摘要附图中的通式所示；同时公开了所述N‑苄基苯胺衍生物的制备方法。本发明还公开了所述N‑苄基苯胺衍生物作为一种耐甲氧西林金黄色葡萄球菌抗菌剂类药物的用途，具体地可以应用于耐甲氧西林金黄色葡萄球菌有关的疾病的药物或药物组合物中。

技术领域

本发明涉及的是一种N-苄基苯胺衍生物及其制备方法与作为可逆、选择性的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的用途，属于新化合物的提出、制备与应用技术领域。

背景技术

抗微生物药物耐药性(AMR)是对公众健康的全球性威胁，其大大降低了抗生素功效并增加了治疗成本，并且有时甚至由于多药耐药性(MDR)的快速进展而恶化，例如，结核分枝杆菌和金黄色葡萄球菌(C.A.Arias等，N.Engl.J.Med.360(2009) 439-443)。在美国，每年至少有200万人感染AMR，导致约23,000人死亡。因此，现在迫切需要开发新型有效抗生素，以避免回到“抗生素前期”(E.Martens等，J. Antibiot.(Tokyo)70(2017)520-526)。通过结合计算建模和先进的生物工具，或通过开发具有独特化学支架和分子靶标的新型抗菌剂，可以解释AMR的新机制，起源和分布(E.Medina等，Curr.Top.Microbiol.Immunol.398(2016)3-33)。

杂环化合物是药物化学发展的重要组成部分，其中席夫碱是最广泛研究和改造的之一。席夫碱作为一种具有多种药理活性的多功能药效团，具有广泛的生物活性，包括抗真菌，抗菌，抗疟，抗增殖，抗炎，抗病毒和解热作用(A.A.Shanty等，Bioorg. Chem.70(2017)67-73)。基于水杨醛的席夫碱在“游离”形式中显示出有效的抗微生物活性，或作为金属络合物中的配体，并且水杨酸部分的卤化大大提高了抗菌和抗真菌活性(L.Xia等，Eur.J.Med.Chem.97(2015)83–93)，这促使我们进一步了解抗菌活性衍生自卤代水杨醛的席夫碱。

基于上述事实，席夫碱可以由卤代-水杨醛和脂族/芳族胺设计和合成。此外，已知氟的添加通过改善生物利用度，代谢稳定性和蛋白质-配体相互作用来增强药物效力(M.Krátky等，Bioorg.Med.Chem.Lett.27(2017)5185–5189)。合成基于二芳环结构的席夫碱以探索卤化基团对抗菌活性的影响。同时，从所得席夫碱的还原中可获得一系列N-苄基苯胺衍生物，对其进行抗菌活性测试及进一步的抗菌机制研究更具有理论价值和研究意义

发明内容

本发明的目的是提供一种N-苄基苯胺衍生物、及其制备方法与用途；本发明的另一个目的是提供一种可逆、选择性的抗菌剂，并将其应用于耐甲氧西林金黄色葡萄球菌有关的疾病的药物或药物组合物中。

本发明是通过以下技术方案实现的：

提供一种N-苄基苯胺衍生物，其结构如下列通式Ⅰ所示：

其中R₁为-H、卤素；R₂为-H、卤素；R₃为-H、卤素；R₄为-H、三氟甲基、三氟甲氧基；R₅为-H、三氟甲基、三氟甲氧基；R₆为-H、三氟甲基、三氟甲氧基。

优选地，所述的R₁为-H、卤素；所述的R₂为-H、卤素；所述的R₃为-H、卤素；所述的R₄为-H、三氟甲基、三氟甲氧基；所述的R₅为-H、三氟甲基、三氟甲氧基；所述的R₆为-H、三氟甲基、三氟甲氧基。

本发明同时提供了上述N-苄基苯胺衍生物的制备方法，包括以下步骤：

步骤一、化合物ⅰ和化合物ⅱ按照摩尔比1︰0.5～2投料反应制得化合物ⅲ：