[发明专利]人IL-1β蛋白结合分子及其编码基因和应用

说明书

本发明公开了一种人IL‑1β蛋白结合分子及其编码基因和应用。该人IL‑1β蛋白结合分子具有与人IL‑1β蛋白特异结合的抗原结合位点，抗原结合位点含有至少一个重链可变区和至少一个轻链可变区，重链可变区具有三个重链互补决定区，三个重链互补决定区的氨基酸序列选自SEQ ID No.11‑17，轻链可变区具有三个轻链互补决定区，三个轻链互补决定区的氨基酸序列选自SEQ ID No.28‑33。本申请的人IL‑1β蛋白结合分子是新型的抗体分子序列，具有高亲和力和高阻断活性，具有很大的疾病治疗价值。

技术领域

本发明属于生物制药技术领域，具体涉及一种人IL-1β蛋白结合分子及其编 码基因和应用。

背景技术

IL-1β是IL-1家族众多成员中研究的最为深入的成员。包括免疫细胞(如 单核细胞和巨噬细胞)在内的很多细胞都可以产生并分泌。IL-1β的释放大致分 为3个步骤：i)无活性前体的产生；ii)前体的成熟活化；iii)活化蛋白向胞外 的分泌。IL-1β初始产生时是一个31KD的前体，接着裂解活化产生17KD的 成熟形式，这样才可以与IL-1受体结合。Caspase-1是主要的裂解蛋白，其可 以在IL-1β上两个位点进行切割(D26位和D116位)，从而得到26KD的前 蛋白和17KD的成熟形式蛋白。此外，其他的一些蛋白酶如PR-3，Neutrophil elastase等也能切割IL-1β(Andrei C,Margiocco P,Poggi A,etal.Phospholipases C and A2control lysosome-mediated IL-1βsecretion:Implications for inflammatory processes[J].Proceedings of the NationalAcademy of Sciences of the United States of America,2004,101(26):9745-9750；Van Damme J,De Ley M,Opdenakker G,et al.Homogeneous interferon-inducing 22Kfactor is related to endogenous pyrogen and interleukin-1.[J].Nature,1985,314(6008):266-268；Zsebo K M,Wypych J, Yuschenkoff V N,et al.Effects ofHematopoietin-1and Interleukin 1Activities on Early Hematopoietic Cells ofthe Bone Marrow[J].Blood,1988,71(4):962-968)。

IL-1β具有很强的生物学活性，包括：(1)介导炎症反应：IL-1β不仅本身能 够引起炎症反应，而且可以诱导环氧化酶2(cyclooxygenase-2,COX-2)、iNOS、 IL-6等其他炎症因子的表达，从而进一步激活基质细胞和免疫细胞产生更多的 IL-1β参与炎症反应；(2)免疫调节作用，协同刺激I细胞，诱导许多细胞产生其 他淋巴因子；(3)参与恶液质的形成，有致负氮平衡的效应，可以刺激骨骼肌分 解蛋白质；(4)诱导急性时相蛋白，参与急性期反应；(5)诱导成纤维细胞增殖等。

白介素IL-1β释放是早期炎症反应的关键因子，IL-1β与受体IL-1RI结合后 与辅助受体IL-1RAcP作用形成IL-1beta/IL-1RI/IL-1RAcP三元复合物，激活靶 细胞内的NF-κB和MAPKs信号通路，从而诱导一系列炎症相关分子的表达。 有大量的基础和临床数据显示IL-1分泌在急性痛风中起关键作用，通过与细胞 因子或其受体结合阻断IL-1的治疗是减少炎症风暴的策略。抑制IL-1分泌是可 行的，并且已经有许多IL-1抑制剂可用，因此它可以补充可用的方法来缓解急 性痛风发作(So A,Dumusc A,Nasi S,et al.The role ofIL-1in gout:from bench to bedside[J].Rheumatology,2018)。