[发明专利]一种高载药量双硫仑纳米粒及其在肿瘤防治中的应用

说明书

本发明提供了一种双硫仑纳米粒，包括双硫仑和稳定剂，所述稳定剂包括磷脂材料、维生素E‑聚乙二醇琥珀酸酯、甲氧基聚乙二醇‑聚己内酯、甲氧基聚乙二醇‑聚丙交酯、泊洛沙姆P188、油酸钠、羟丙基‑β‑环糊精中的一种或几种，或者磷脂材料与苄泽的组合。本发明提供双硫仑纳米粒中稳定剂的亲水部分构成亲水性外层，稳定剂的亲脂性部分形成脂溶性内核将成分双硫仑药物包裹在其中，保证了水不溶的双硫仑药物以纳米大小的微粒形式能够均匀分散在水相中，解决了其难溶、难给药的问题，同时可保护包封的药物不至于快速降解。以所述双硫仑纳米粒为活性成分，可通过现代制剂工艺制备成临床上常见的多种剂型，从而满足包括肿瘤防治在内的多种临床需要。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种高载药量双硫仑纳米粒及其在肿瘤防治中的应用。

背景技术

双硫仑(disulfiram，DSF)，分子式C₁₀H₂₀N₂S₄，分子量296.5，是二硫代氨基甲酸酯家族的成员之一，在临床上广泛引用于抗酗酒药物(Hamidreza Fasehee,ArdeshirGhavamzadeh,Kamran Alimoghaddam,et al.A Comparative Cytotoxic Evaluation ofDisulfiram Encapsulated PLGA Nanoparticles on MCF-7Cells[J].IJHOSCR,2017,11:16-21.)。在近年来学者们通过研究发现DSF对许多的癌症类型均表现出强烈的细胞毒性，包括直肠癌、黑色素瘤、脑胶质瘤、乳腺癌及前列腺癌等(Morrison BW,Doudican NA,PatelKR,et al.Disulfiram induces copper-dependent stimulation of reactive oxygenspecies and activa-tion of the extrinsic apoptotic pathway in melanoma[J],Melanoma Res,2010,20:11-20.)。DSF在血液恶性肿瘤和实体瘤的抗癌作用，已经在临床前研究中被证实(Robinson TJ,Pai M,Liu JC,et al.High-throughput screen identifiesdisulfiram as a potential therapeutic for triple-negative breast cancercells:interaction with IQ motif-containing factors[J].Cell Cycle,2013,12:3013-3024；Mohammad Najlah,Zahima Ahmed,Mohammed Iqbal,et al.Development andcharacterisation of disulfirm-loaded PLGA nanoparticle for the treatment ofnon-small cell lung cancer[J].Eur J Pharm Biopharm,2017,112:224-233.)，其作用机制涉及抑制醛脱氢酶(ALDH)活性、诱导细胞毒性、抑制多种蛋白酶体和NFκB活性、逆转机体多药耐药性等(H.Yang,J.A.Zonder,Q.P.Dou,Clinical.Development of novelproteasome inhibition for cancer treatment[J].Expert Opin Inv Drug,2009,18:957-971；Hamidreza F,Rassoul D,Ardeshir G,et al.Delivery of disulfiram intobreast cancer cells using folate-receptor-targeted PLGA-PEG nanoparticles:invitro and in vivo investigations[J].J Nanobiotecg,2016,14:32；Cvek,B.Cytotoxiceffect of disulfiram/copper on human glioblastoma cell lines and ALDH-positive cancer-stem-likr cells[J].BJC,2013,108:993.)，但难溶于水及其在血液中的半衰期短等特性，限制了DSF抗肿瘤作用地充分发挥。因此,寻找一种可以解决DSF溶解性的方法并能促进其向肿瘤组织分布的载药系统很有必要。