[发明专利]一种白桦脂酸纳米混悬剂及其制备方法

说明书

本发明公开了一种白桦脂酸纳米混悬剂及其制备方法，该白桦脂酸纳米混悬剂主要由白桦脂酸和稳定剂制成，所述稳定剂包括泊洛沙姆188和蛋黄卵磷脂。相较于现有技术中的白桦脂酸自组装纳米粒或白桦脂酸纳米乳等，本发明所得白桦脂酸纳米混悬剂，辅料用量少，显著增加药物饱和溶解度和溶出速率，有利于抑制粒子聚集，具有长期物理稳定性，无有机溶剂加入，融合绿色环保理念首创一种绿色无毒且载药量高的纳米制剂。体内药动学研究显示Cmax和AUC_0–t有显著提高，并且呈现出粒径越小，AUC越大，生物利用度越高的趋势，160nm左右粒径白桦脂酸纳米混悬剂AUC最高，生物利用度显著提高，非常有利于这一具有多种生物活性的天然产物作为药物进一步走向临床。

技术领域

本发明属于白桦脂酸制剂技术领域，具体涉及一种白桦脂酸纳米混悬剂及其制备方法。

背景技术

白桦脂酸(C₃₀H₄₈O₃,Betulinic acid)是一种五环三萜酸，主要是从白桦树皮中提取。其化学结构式如下：

近年来的研究表明，BA作为一种天然化合物，在抗肿瘤方面有突出的表现。白桦脂酸对20多种不同的肿瘤细胞在一定程度上都有抑制作用，并且通过多种机制诱导细胞死亡，例如:诱导细胞调亡、抑制血管生成、阻碍细胞周期、抑制入侵和迁移、逆转多药耐药、免疫调节、自噬等。其次，白桦脂酸还能够通过破坏肿瘤细胞线粒体，间接抑制ATP依赖型P-gp外排泵，抑制P-gp对于抗肿瘤药物外排；不仅如此，白桦脂酸在诱导肿瘤凋亡的同时，对正常细胞不显示细胞毒性。

白桦脂酸也存在一定的缺陷，如水溶性差，在水中溶解度仅有21μg/mL，生物利用度低，靶向性较差，限制了其临床应用。

目前已有的白桦脂酸制剂有：白桦脂酸缓释片，但由于白桦脂酸本身水溶性差，制备成缓释片其释放速率极大减小，将直接影响其生物利用度；白桦脂酸脂质体，由于加入PEG附着在药物表面，极大程度避免了免疫系统对脂质体的识别，靶向作用差，包封率低；白桦脂酸纳米乳，由于油相溶剂是聚氧乙烯蓖麻油，显著增加心肾毒性和神经毒性，降低了用药安全性。

发明内容

发明目的：针对上述技术问题，本发明提供了一种白桦脂酸纳米混悬剂及其制备方法。

技术方案：为了达到上述发明目的，本发明所采用的技术方案如下：

一种白桦脂酸纳米混悬剂主要由白桦脂酸和稳定剂制成，所述稳定剂包括泊洛沙姆188和蛋黄卵磷脂。

所述泊洛沙姆188(P188)作为聚合物型稳定剂，蛋黄卵磷脂作为离子型稳定剂，所述白桦脂酸纳米混悬剂可以是溶液，也可以为冻干粉。

作为优选，所述白桦脂酸与稳定剂的质量比为1:0.05～1:0.2，优选1:0.1-1:0.2，泊洛沙姆188和蛋黄卵磷脂的质量比为1:1～1:3，优选1:1-1:2。

进一步优选，所述白桦脂酸、泊洛沙姆188和蛋黄卵磷脂的质量比为1：0.05：0.1。此时，粒径、多分散系数(PDI)和稳定性最优，所得纳米混悬剂效果最佳。

所述的白桦脂酸纳米混悬剂的制备方法，包括以下步骤：

(1)称取泊洛沙姆188和蛋黄卵磷脂加入去离子水中，形成混合稳定剂水溶液；

(2)称取白桦脂酸，加入到上述混合稳定剂水溶液中；

(3)将步骤(2)所得溶液超声得初悬液；

(4)将上述初悬液研磨，制得白桦脂酸纳米混悬剂。

作为优选：

步骤(2)中每加40mg白桦脂酸，步骤(1)中去离子水用量为15-25mL，优选20ml；