[发明专利]全反式维甲酸脂质体及其复合脂质体制剂的制备方法

说明书

本发明涉及药学领域，具体涉及一种全反式维甲酸脂质体制剂及其复合脂质体的制备工艺。本发明利用主动载药法制备全反式维甲酸脂质体及其复合脂质体，所述脂质体由下述方法获得：1)制备pH梯度空白脂质体2)将全反式维甲酸和共载药物溶解于一种能与水混溶的有机溶剂，滴加入空白脂质体中3)一定温度下孵育，全反式维甲酸及共载药物主动进入脂质体内部，获得全反式维甲酸脂质体及其复合脂质体制剂。该方法具有高包封率、高载药量、稳定性好、安全性高等特点。

技术领域

本发明属于药学领域，具体涉及一种全反式维甲酸脂质体及其复合脂质体制剂的制备工艺。

背景技术

脂质体是一种由脂质双分子层构成的封闭囊泡。在水中磷脂分子亲水头部插入水中，脂质体疏水尾部伸向空气，搅动后形成双层脂分子的球形脂质体，直径25～1000nm不等。脂质体可用于包载疏水性或亲水性的药物，利用脂质体可以和细胞膜融合的特点，将药物送入细胞内部。脂质体具有被动靶向的特点，能够缓慢地释放药物，降低药物的毒性和刺激性，提高药物稳定性。

主动载药法是指药物利用内外水相的不同离子或化合物梯度主动跨过脂质体双分子层，进入脂质体内部。主动载药适用于两亲性药物，如某些弱酸弱碱，其油水分配系数受介质pH和离子强度的影响较大，用被动载药法制得的脂质体包封率低。而主动载药法制得的脂质体包封率高、渗透少，克服了被包裹药物的早期突释和泄漏等问题。

全反式维甲酸(retinoic acid，RA)是体内维生素A的代谢中间产物，主要影响骨的生长和促进上皮细胞增生、分化、角质溶解等代谢作用。用于治疗寻常痤疮、银屑病、鱼鳞病、扁平苔癣、毛发红糠疹、毛囊角化病、鳞状细胞癌及黑色素瘤等疾病。全反式维甲酸的临床应用受到两个方面的限制，一是其水溶性极差(0.00477mg/mL)，二是全反式维甲酸半衰期短，性质不稳定，不能维持达到治疗效果所需血药浓度。

目前有关全反式维甲酸的文献及专利报道较多，其中包括很多与本专利关联的脂质体文献、专利。如中国专利CN201010190396.2和文献International Journal ofPharmaceutics 258(2003)45–53中均采用被动载药法制备全反式维甲酸脂质体，但该方法制得的脂质体包封率较低，稳定性较差。中国专利CN201610686883.5中将全反式维甲酸利用聚合物类助溶分子助溶，然后主动载入脂质体内，该方法虽大大提高了全反式维甲酸的包封率，但仍未达到90％以上，并且该技术需要加入PVP、HPMC、环糊精或PEG等助溶分子，不能在制备脂质体的过程中将其有效去除，会产生由助溶分子导致的过敏、溶血等安全性问题。

发明内容

为了解决现有技术存在的问题，本发明的目的是提供一种全反式维甲酸脂质体及其复合脂质体制剂的制备方法，提供了一种利用能与水混溶的有机溶剂主动载药的关键技术，大大提高了脂质体的包封率和载药量，提高了药物的稳定性。

本发明的制备方法为主动载药法，优选地为醋酸钙梯度法。

本发明所述的全反式维甲酸脂质体及其复合脂质体制剂的制备方法如下：

(1)空白脂质体的制备；

(2)制备内外水相均为醋酸钙水溶液的醋酸钙等度空白脂质体；

(3)通过外水相置换的方法获得脂质体膜内外pH梯度，外水相pH为5.0～7.0；

(4)醋酸钙梯度空白脂质体中添加全反式维甲酸或全反式维甲酸与藤黄酸的混合物溶于有机溶剂获得的有机溶液，孵育；

(5)将获得的载药脂质体采用透析、旋蒸、切向流超滤等方法除去有机溶剂，获得全反式维甲酸脂质体或全反式维甲酸-藤黄酸复合脂质体。

优选地，所述脂质体为单室脂质体。

优选地，所述脂质体的粒径范围是50nm～220nm。更优选地，所述脂质体的粒径范围是90nm～150nm。